18 16

Adrenoleukodystrofi

Beskrivelse av adrenoleukodystrofi

X-bundet adrenoleukodystrofi er en sjelden, arvelig sykdom som rammer flere organsystemer. Navnet viser til svinn av celler (dystrofi) i binyrebarken (adreno-) og/eller den hvite (leuko-) substansen i hjernen og ryggmargen. X står for kjønnskromsomet X og viser til aktuell arvegang.

Tidligere ble X-ALD delt inn i fire tydelige kategorier etter alder og symptomenes alvorlighetsgrad. Disse ble kalt cerebral ALD, adrenomyeloneuropati, Addison only (kun binyrebarksvikt) og asymptomatisk ALD (uten symptomer). Nyere studier tyder imidlertid på at X-ALD gir varierende og gradvise symptomer som kan være uavhengige av alder, og at denne strikte inndelingen derfor ikke gir et riktig bilde av hvordan sykdommen kan arte seg.

Årsak
X-ALD er en metabolsk sykdom som er skyldes en genforandring (mutasjon) i ABCD1-genet på X -kromosomet (Xq28). Mutasjonen fører til at kroppen ikke får laget ALD-proteinet. ALD-proteinet er nødvendig for transport av ultralange fettsyrer (very long chain fatty acids, også kalt VLCFAs) inn i organeller i cellene og deretter for nedbrytning av dem. Normalt skal VLCFAs brytes ned i disse organellene, kalt peroksisomene, til kortere fettsyrer som så kan utnyttes til å danne energi. Ved X-ALD derimot brytes ikke VLCFAs ned som normalt men hoper seg opp i cellene. Dette kan skade energiomsetningen i nervecellene og nervecellemembranenes funksjon. Hjerne, ryggmarg, binyrer og testikler er spesielt sårbare for opphopning av VLCFAs.

Arvelighet
I arvestoffet har vi 23 par med kromosomer. Ett av disse kromosomparene er kjønnskromosomene. Menn har et X og et Y-kromosom, mens kvinner har to X-kromosomer. ABCD1-genet sitter på X-kromosomet.

I Norge skyldes minst 19 % av tilfellene av X-ALD nyoppståtte mutasjoner. Det betyr at genfeilen oppstår spontant ved unnfangelsen av barnet, og at man ikke ser genfeilen hos noen av foreldrene.

Der mutasjonen er nedarvet, vil gutter alltid ha arvet sykdommen fra sin mor, siden de får X-kromosomet fra henne. Dette kalles kjønnsbundet arv. Gutter kan ikke arve sykdommen fra sin far, ettersom de arver Y-kromosomet som ikke inneholder ABCD1-genet fra ham. Jenter som arver sykdommen fra sin mor eller far vil ha ett friskt og ett sykt ABCD1-gen.

Menn med X-ALD vil alltid overføre mutasjonen til sine døtre, men aldri til sine sønner. Kvinner med mutasjon har 50 % risiko for å overføre mutasjonen til hvert av sine barn, enten de er gutter eller jenter. Tidligere brukte man betegnelsen ”frisk bærer” om kvinner med mutasjon. Nå vet vi at også kvinner med mutasjon kan få symptomer i varierende grad.

Genetisk veileding
Dette blir gitt av en genetisk veileder eller en spesialist i genetikk ved en av landets avdelinger for medisinsk genetikk. I samtalen vil man gå igjennom sykehistorien, familieforhold, eventuelt andre i slekta med den samme mutasjonen, sette opp et familietre osv. Forhold knyttet til testing av andre familiemedlemmer, med eller i risiko for å utvikle X-ALD, fosterdiagnostikk, preimplantasjon og etiske betraktninger rundt dette, bør drøftes og diskuteres. Genetisk veiledning gis etter henvisning fra fastlege eller sykehuslege.

Forekomst
Forekomsten av X-ALD ser ut til å være fra ca 0,5-6 pr 100 000 i forskjellige studier på verdensbasis.
I den norske befolkningen er forekomsten 0,8:100 000 (1) og rammer like mange kvinner som menn. Det fødes ca en person med X-ALD årlig i landet og det lever trolig rundt 50 mennesker med X-ALD i Norge i dag. Ettersom gutter og menn ofte utvikler et raskere og mer alvorlig sykdomsbilde, er 2/3 av de som lever med sykdommen i Norge i dag kvinner. Tilstanden er trolig underdiagnostisert.

Kort historikk
De første beskrivelsene av personer med diagnosen kom rundt 1910. I 1923 forsto man for første gang at binyrebarken var involvert. I 1963 ble det påvist at sykdommen var X-bundet og i 1971 introduserte Dr Michael Blaw navnet adrenoleukodystrofi. I 1981 kunne man vise at opphopning av ultralange fettsyrer kunne brukes til å stille diagnosen, men først i 1993 kom man fram til at det er forandring i ABCD1-genet på X kromosomet som er årsaken til X-ALD. I 2009 ble det forsøkt genterapi ved den tidlig debuterende cerebrale formen av X-ALD.

Symptomer og forløp
X-ALD har ulike symptomer og varierende alvorlighetsgrad. Etter hvert som diagnostikk og oppfølging har blitt forbedret, har det blitt klart at X-ALD utvikler seg i et livsløpsperspektiv, det vil si at man ofte får økende symptomer med økende alder. Det er knyttet mye usikkerhet til hvordan sykdommen vil kunne utvikle seg for den enkelte, og man har pr i dag ingen sikre verktøy for å forutsi forløpet. Samme mutasjon kan gi vidt forskjellig utvikling innen samme familie. Dette gjør det svært vanskelig å si noe om hvilke helsemessige utfordringer et ungt menneske som nettopp har fått diagnosen kan forvente seg framover. Noen har svært få og milde symptomer, og det kan være at disse forløpene tidligere ble klassifisert som asymptomatisk X-ALD.

Adrenomyeloneuropati
Adrenomyeloneuropati (AMN) er det grunnleggende sykdomsbildet ved X-ALD. Det er en langsomt økende myeloneuropati som vanligvis blir merkbar sent i tyveårene. AMN forårsakes av gradvis skade av myelinet (fettskjeden som omslutter de lange nervetrådene) i sentralnervesystemet, som er nødvendig for at nervesignal skal kunne forflytte seg svært raskt langs nervetrådene. De første symptomene på AMN er ofte gangvansker grunnet øket stivhet og spenning i muskler (spastisitet). Økende problemer med å holde på urin/avføring og impotens kan også oppstå. Hos rundt halvparten vil MR-undersøkelse av hjernen og ryggmargen vise forandringer (2). Kvinner med mutasjon i ABCD1-genet vil kunne utvikle AMN med økende alder. Symptomene er som oftest mildere enn hos menn og debuterer senere i livet (etter fylte 50 år).

Cerebral ALD
Omlag 2/3 av gutter og menn med X-ALD utvikler symptomer fra hjernen som følge av ødeleggelse av hvit substans i hjernen som følge av skadelig opphopning av ultralange fettsyrer. Dette fører til en betennelsesreaksjon som forverrer symptomene ytterligere. Hos rundt 1/3 av guttene oppstår en raskt framskridende cerebral leukodystrofi i barnealder, ofte rundt 4-8 års alder. Dette er et dramatisk sykdomsbilde som fører til rask forverring og tidlig død. Starten er ofte snikende med endring i atferd og konsentrasjonsvansker (2). Etter hvert øker symptomene på og blir mer omfattende, som fremadskridende atferdsforstyrrelser, forstyrret romsans, tap av tale- og skriveferdigheter, hørselstap og motorisk funksjonstap. Evnemessig svikt, synstap og motoriske vansker med stivhet i muskler er framtredende. Av og til vil epilepsi være et tidlig symptom, rundt 30 % utvikler epilepsi i løpet av sykdomsforløpet. Guttene taper innlærte ferdigheter raskt og utvikler alvorlig funksjonshemming etter noen få år. Cerebrale symptomer på X- ALD kan også debutere i ungdomsalder og voksenalder. Voksne menn med AMN utvikler cerebral ALD sent i sykdomsforløpet. Så langt vi vet, er ikke cerebral ALD beskrevet hos kvinner.
 
Binyrebarksvikt
Binyrebarksvikt (også kalt Addisons sykdom) er ofte første symptom på X-ALD i tidlig barnealder hos gutter. Binyrebarksvikt utvikler seg ofte gradvis og kan gi diffuse symptomer. Typisk er svakhet/utmattelse, dårlig appetitt, kvalme og magesmerter. Mange får behov for å salte maten ekstra og huden får en gråbrun farge. Lavt blodtrykk kan gi besvimelse og i verste fall sjokkutvikling ved akutte belastninger. Ubehandlet binyrebarksvikt kan være livstruende. Minst 70 % av menn med X-ALD vil etter hvert utvikle binyrebarksvikt. Også kvinnene med mutasjon kan ha påvirkning av binyrebarken ut fra blodprøver.

Diagnostikk
Diagnosen er lett å stille, men siden mange av symptomene er diffuse og kommer gradvis, kan det ta tid før man fatter mistanke og får tatt de avklarende prøvene. Sykehistorie og funn gir mistanke. Påvisning av høy konsentrasjon av ultralange fettsyrer i blodet er diagnostisk hos menn med X-ALD og hos flertallet av kvinner (2). Genetisk utredning med påvisning av en mutasjon i ABCD1-genet bekrefter diagnosen.

Det er så langt funnet svært mange forskjellige mutasjoner i ABCD-1 genet og hver familie har ofte sin egen mutasjon. Nyfødtscreening (testing av alle nyfødte) prøves ut noen steder i utlandet (3).

Generelt sett er DNA-testing for familiens mutasjon den enkleste og sikreste metoden ved testing av slektninger som ønsker å få vite om de har mutasjonen. Dette gjelder også ved genetisk undersøkelse i forbindelse med svangerskap, som morkakeprøve, fostervannsprøve eller såkalt preimplantasjonsdiagnostikk. Genetisk veiledning er lovbestemt før genetisk testing av foster eller personer uten symptomer kan utføres, uansett hvilken metode som benyttes. Aktuelle kvinnelige slektninger bør tilbys henvisning til genetisk veiledning så raskt som mulig etter at diagnosen er stilt, dersom de er i befruktningsdyktig alder. Bioteknologiloven tillater ikke testing av barn under 16 år for arvebærerskap, men ved X-ALD vil tidlig diagnose kunne føre til at man kommer inn i et kontrollopplegg som forebygger for eksempel akutt binyrebarksvikt. Man bør drøfte med sin lege og genetiker hvem som bør tilbys testing i den enkelte familie.

Medisinsk oppfølging og behandling
Til nå finnes ingen etablert behandling spesifikt rettet mot sykdommen. Det pågår kliniske forsøk både i USA og i Europa. Se www.clinicaltrials.gov for informasjon om kliniske forsøk og resultatene av dem. Frambus informasjonsskriv "Nye muligheter for behandling ved sjeldne diagnoser" gir en kort og generell innføring om utprøvende og eksperimentell behandling og forsøker å svare på vanlige spørsmål om dette. Nærmere vurdering av spesifikk behandling eller diagnostikk ligger utenfor Frambus kompetanseområde.

Behandlingen og oppfølgingen av X-ALD er først og fremst symptomatisk, noe som betyr at hvert symptom behandles etter hvert som det dukker opp. Et godt etablert nettverk og samarbeid lokalt, i habiliteringstjenesten og med spesialisthelsetjenesten, gir et godt utgangspunkt. Behandlingen kan for eksempel innebære fysioterapi, oppfølging og veiledning av logoped, spesialpedagogisk tilrettelegging og oppfølging av vannlatingsfunksjonen.

Benmargstransplantasjon er et behandlingsalternativ for gutter som utvikler cerebral ALD. Dette er en svært krevende behandling som er risikabel i seg selv. Den må gjøres på et tidlig stadium, før forandringer i hjernen utvikler seg. Dessverre er symptombildet ofte for alvorlig allerede når diagnosen blir avklart. Hyppige MR-bilder av hjernen hos gutter er viktig dersom mutasjonen er kjent. På den måten vil man på et tidlig stadium kunne oppdage forandringer i den hvite substansen, og benmargstransplantasjon kan være aktuelt. En slik behandling vil imidlertid ikke kurere sykdommen, men forhindre den raske progresjonen. Symptombildet vil etter behandling likne AMN. Regelmessig kontroll og behandling av binyrebarksvikt med kortikosteroider etter kjente retningslinjer er viktig.

Nyere forskning og behandlingsforsøk
Forsøk med redusert inntak av svært langkjedede fettsyrer i dietten har ikke vært effektivt alene, men en diett med inntak av en blanding av monoumettede fettsyrer (kalt Lorenzos olje) har hatt en effekt på nivået av fettsyrer i plasma, og på funksjonen til perifere nerver hos personer med AMN. Dessverre har ikke denne dietten hatt noen sikker effekt på forandringene i hjernen verken hos voksne eller barn med cerebral ALD, men videre forskning pågår.

Det gjøres forsøk med genterapi ved X-ALD. Det vil si at det muterte genet erstattes med et friskt gen. Denne forskningen er fortsatt i et tidlig stadium.

Flere stater i USA har innført nyfødtscreening for å avdekke barn med X-ALD. Tidlig diagnose vil kunne gi bedre oppfølging og muligheter for behandling for dem som viser seg å utvikle cerebral ALD eller binyrebarksvikt.

NB: Muligheten for behandling for sjeldne tilstander er økende og mange nye medikamenter og behandlingsformer prøves nå ut for en rekke sjeldne diagnoser. Les mer om dette i vår temaartikkel om nye muligheter for behandling ved sjeldne diagnoser.

 
 
Referanser:

  1. Morten Andreas Horn. X-linked adrenoleukodystrophy in Norway: Clinical and epidemiological aspects. Department of Neurology, Oslo University Hospital Ullevål, Institute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Oslo. Oslo, 2015.
  2. Omtale av X-ALD hos Genereviews.org
  3. Hubbard WC, Moser AB, Liu AC, Jones RO, Steinberg SJ, Lorey F, et al: Newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): validation of a combined liquid chromatography-tandem mass spectrometric (LC-MS/MS) method. Mol Genet Metab 2009, 97:212–220.

Andre kilder:

  • Orphanet. X-linked Adrenioleukodystrophy. www.orpha.net. 17.02.16
  • Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM. Pediatric Neurology Priciples & Practice. Philadelphia: Mosby Elsevier, 4. utgave 2006
  • Gjerstad L, Skjeldal OH, Helseth E. Nevrologi og nevrokirurgi Fra barn til voksen. Nesbru: Forlaget Vett & Viten AS 4. utgave 2007.
  • Horn MA, Retterstøl L, Abdelnoor M, Skjeldal OH, Tallaksen CME. Adrenoleukodystrophy in Norway: High rate of de novo mutations and age dependent penetrance. Pediatr Neurol 2013;48:212-219 
  • Ahmed MA, Kartha RV, Brundage R, Cloyd J, Basu C, Carlin BP, Jones RO, Moser AB, Fatemi A, Raymond GV. A Model-Based Approach to Assess the Exposure-Response Relationship of Lorenzo's Oil in Adrenoleukodystrophy. Br J Clin Pharmacol. 2016 Feb 2.
    oi: 10.1111/bcp.12897. [Epub ahead of print]

 
Denne teksten ble sist oppdatert 20. juni 2016
 
   

Publisert: 20.06.2016