18 16

Ataxia telangiectasia

Medisinsk beskrivelse

Ataksi er en medisinsk betegnelse for forstyrrelser i balansefunksjoner og koordinasjon av bevegelser. Ataxia telangiectasia ble først beskrevet i 1941 av legen Louis Bar og kalles i litteraturen derfor ofte Louis Bars sykdom. I Norge beskrev overlege Smeby de første tilfellene i 1966 (1). 

Tilstanden hører inn under gruppen alvorlig, fremadskridende, nevrologiske sykdommer. Dette omfatter en lang rekke typer der både hjerne, lillehjerne, ryggmarg og perifere nerver kan være berørt. De kan derfor være vanskelige å klassifisere.

En medfødt eller tidlig debuterende ataksi medfører gjerne forsinket utvikling av  sitteevne og gangfunksjon og rykkete, ujevne bevegelser med preg av skjelving. Dette kommer tydeligst frem når personen med diagnose skal styre en bevegelse presist mot et mål, for eksempel når man strekker seg etter en gjenstand man vil ha tak i. Samtidig kan problemer med koordinasjon av øyebevegelsene og ufrivillige øyebevegelser hemme samarbeidet mellom øyet og håndens bevegelser.

Balanseforstyrrelsen skyldes dårlig samordning av kroppens automatiske bevegelser for å holde oss oppreist og regulere stillinger og bevegelser i forhold til tyngdekraften. Lillehjernen har en svært viktig funksjon i kontrollen med disse bevegelsene og samordningen med balanseorganet som vi har i det indre øret.

Medisinske årsaker til ataksi er mange og omfatter et stort spektrum av ulike sykdommer og utviklingsforstyrrelser. Arvelige ataksier er gjerne fremadskridende, nevrologiske sykdommer med debut fra tidlig barnealder til langt opp i voksenalder. De omfatter ulike typer der både hjerne, lillehjerne, ryggmarg og perifere nerver kan være berørt. Disse har forskjellige gruppe- eller samlebetegnelser som spinocerebellare sykdommer, hereditær spastisk paraplegi, perifere polynevropatier og Roussy-Levys syndrom som ofte er vanskelige å klassifisere. I den videre teksten omtales primært ataxia telangiectasia (AT).

Forekomst og hyppighet
AT forekommer hos 1 pr 40 000-100 000 levende fødte i vestlige land. I noen områder er forekomsten høyere enn i andre, for eksempel i Hedmark. Vi kjenner pr 2007 til 14 nålevende tilfeller i Norge. De siste femti årene er det registrert til sammen 32 tilfeller i Norge. Av disse kommer 1/3 fra Hedmark. ”The AT Children Project” kjenner til over 350 tilfeller av AT i USA (www.atcp.org).

Det er beskrevet personer med mildere former for AT med senere start av de nevrologiske tegnene (8). Disse danner noe ATM-protein i cellene sine og har andre typer mutasjoner i ATM-genene enn de mutasjonene vi hittil har registrert i Norge. Disse formene vil ikke bli nærmere beskrevet i den videre teksten.

Årsak og arvegang
Hvert menneske har ca 25 000 gener. Disse finnes i cellekjernen til alle cellene i kroppen. Hvert enkelt gen er nesten identisk fra person til person. Hvis en eller flere av genene er byttet ut eller borte, kan det imidlertid føre til at det blir laget feil protein.

Det er nettopp dette som er tilfelle hos personer med AT. Disse har en skade (mutasjon) i ATM-genet på kromosom 11, lokalisert til 11q22.3. Dette medfører en mangel på ATM-proteinet, som har som oppgave å oppdage skader i DNA (for eksempel etter stråling) og gi signaler om at cellen skal stoppe å dele seg inntil DNA er reparert. Resultatet er celleskader og tidlig celledød i flere organer. Viktige nerveceller i lillehjernen går til grunne og etter hvert rammes også nerveceller i storhjernen og ryggmargen. Dette medfører blant annet ataksi og vansker med hukommelse og tale.

Genfeilen arves autosomalt recessivt. Det innebærer at personer med diagnosen har arvet genfeilen både fra far og mor, som har én kopi av det muterte genet og én kopi av det friske genet hver. Det er 25 % risiko for at barnet skal få AT når begge foreldrene er bærere. Der mutasjonen allerede er kjent, kan det tilbys prenatal diagnostikk: morkakeprøve eller fostervannsprøve ved svangerskap.

Bærere av genfeilen har én mutert kopi og én normal kopi av genet, og vil som regel lage nok normalt protein til at funksjonen til proteinet blir opprettholdt. Personer med AT har mutasjoner i begge kopier av genet, og vil enten ikke lage ATM-protein i det hele tatt eller så vil ikke proteinet som lages være funksjonelt. Avhengig av hvilke type mutasjon man har, kan graden av sykdom variere betydelig. Bortimot 2/3 av dem som har AT i Norge, har arvet den såkalte Rendalsmutasjonen (Rendalen er en kommune i Hedmark fylke). Halvparten av disse har arvet Rendalsmutasjonen fra begge foreldrene. I tillegg til Rendalsmutasjonen, er det pr 2007 beskrevet over 330 andre mutasjoner i ATM-genet (Ataxia Telangiectasia Mutation Database).

Ved AT påvises vanligvis to trunkerende (ødeleggende) ATM-mutasjoner som fører til at ikke dannes ATM-protein. ATM-proteinet er en viktig protein kinase, et signalstoff i cellene, som er involvert i registrering av DNA skade og reparasjon av skadet DNA. Det finnes bl.a. i Storbritannia personer med mildere former for AT, med senere start av de nevrologiske tegn (7). Personer med mildere AT sykdom danner noe ATM-protein i cellene sine og har andre typer mutasjoner i ATM-genene enn de mutasjonene vi hittil har registrert i Norge.

Symptomer og tegn

  • Motoriske vansker
    Barn med AT utvikler de første motoriske ferdigheter som hodekontroll, rulle, sitte, stå og begynne å gå innenfor normalvariasjon for alderen. Det er likevel noe med kvaliteten av motorikken som mange foreldre og andre reagerer på. Vansker med koordinasjon vil gjøre dem ustø og noen foreldre ser allerede litt ustøhet når barnet begynner å sitte selvstendig. Barna vil fortsatt være ustø etter at de har lært å gå. Vedvarende ustøhet (ataksi) og tendens til snubling og fall er ofte det som gir mistanke om at noe er galt, og bør føre til henvisning til lege og rask nevrologisk undersøkelse.

    Senere kommer ataksien tydeligere til syne i armene, hodet, munnen og resten av kroppen. Det kan også være skjelving og/eller ufrivillige bevegelser i armene. Barna vil utvikle seg motorisk i barneårene og lære nye ferdigheter til tross for ataksien, men kvaliteten er annerledes og etter hvert vil den økende ataksien begrense deres ferdigheter. Barnet finner ofte den mest effektive måte å bevege seg på for ulike forhold og kan variere strategi i forhold til vekslende situasjoner, underlag osv.

    Etter hvert tilkommer det en stivhet (rigiditet) som i kombinasjon med ataksi medfører økende gangvansker og tap av gangfunksjon. Barna blir avhengig av rullestol. Mange kan, allerede fra 4-5 års alder, ha nytte av forflytningshjelpemidler til en del av dagens aktiviteter.

    Dårlig styring av bevegelser med skjelving eller ufrivillige bevegelser kan også hemme spisefunksjoner og lek. Særlig er balansekrevende aktiviteter og presis, viljestyrt tilnærming til redskaper/objekter vanskelig.
    Les mer om motorikk i menypunktet til venstre.
     
  • Langsomme og hakkete øyebevegelser
    Langsomme og hakkete øyebevegelser kan gjøre det vanskelig både å feste og flytte blikket. Øyebevegelsene kan forstyrres ytterligere av plutselige øyerykk oppover eller blunking. Dette kan føre til urolige synsbilder, manglende samsyn og eventuelt dobbeltsyn, noe som kan påvirke orienteringsevne, billedtolkning, lesing og læring. Denne funksjonsforstyrrelsen øker over tid. Lysømfintlighet er vanlig og trenger tiltak med skjerming, solbriller etc. Barn med AT har synsskarphet som andre barn.
    Les mer om øyne og syn i menypunktet til venstre.
     
  • Telangiektasier
    Telangiektasier er en utvidelse av de minste blodårene i øyne og hud. De likner ”røde øyne” slik man kan se det ved høysnue eller øyekatarr. Telangiektasier er helt ufarlige, men er et relativt typisk tegn hos et flertall med AT fra tre-fire års alder. Telangiektasiene kan også finnes på øyelokkene og der huden er tynn og utsettes for mye sollys eller mekanisk irritasjon. Årsaken til dannelse av telangiektasier ved AT er ukjent.
    Les mer om øyne og syn i menypunktet til venstre.
     
  • Immunsvikt
    Mange med AT har nedsatt immunforsvar, men ikke alle. Det vanligste er antistoffog immunglobulinmangel og redusert antall lymfocytter i blodet. Nedsatt immunforsvar kan gi økt hyppighet av luftveisinfeksjoner. Personer med AT og påvist IgA-mangel, IgG2-mangel eller hypogammaglobulinemi har flere infeksjoner enn de andre. Den laboratoriemålte immunsvikten er ikke progredierende (fremadskridende).

    Selv om mange har nedsatt immunforsvar målt i laboratorieprøvene, har de i praksis relativt få alvorlige infeksjoner, men kan ha symptomer som vorter, soppinfeksjoner i hud og negler osv. Det er viktig å undersøke immunitet også for å gi råd om vaksiner. Vanligvis kan man få de fleste vaksiner.
    Les mer om immunsvikt og vaksiner i menypunktet til venstre.
     
  • Ernæringsvansker
    Problemer med å spise og svelge (dysfagi) er et vanlig fenomen ved AT og debuterer gjerne fra barneskolealder til tidlig ungdomsalder. Klinisk erfaring og undersøkelser gjort på den norske populasjonen tilsier at den medisinske oppfølgingen av disse personene også bør inkludere regelmessig oppfølging av ernæringssituasjon og ernæringsstatus.
    Les mer om ernæring i menypunktet til venstre.
     
  • Lungeproblemer
    Både muskelproblemer og nedsatt immunforsvar kan påvirke lunger og pusteevne på flere måter. En tenker seg at utviklingen av en respirasjonssvikt hos denne gruppen skyldes en kombinasjon av nedsatt belgfunksjon og økt luftveismotstand.
    Nedsatt muskelkraft og koordinasjonsvansker gir svelgproblemer med økt risiko for aspirasjon som disponerer for infeksjoner og kan gi lungevevsforandringer (bronkiektasier eller fibrose).

    Svekket hostekraft gir slimopphopning og økt infeksjonstendens. Ukoordinert og svekket pustemuskulatur gir et endret pustemønster og risiko for nedsatt pusteevne hvor det er dårlig innpust og små pustevolum. Muskelsvekkelse gir risiko for utvikling av skoliose (skjevhet i ryggen) og underutvikling av brystkassen.

    Nedsatt immunforsvar kan gi økt hyppighet av luftveisinfeksjoner. Hyppigheten øker med stigende alder. Personer med AT og påvist IgA-mangel, IgG2-mangel eller hypogammaglobulinemi har flere infeksjoner enn de andre. Den laboratoriemålte immunsvikten forverrer seg ikke med årene, så den økte tendensen til lungeinfeksjoner med stigende alder må skyldes andre forhold.
    Les mer om lungeproblematikk i menypunktet til venstre.
     
  • Sikling og langsom tale
    Språket blir påvirket av koordinasjonsvanskene og uttalen blir langsommere og mer utydelig. Personer med diagnosen kan ha problemer med sikling og puste- og svelgefunksjoner.
    Les mer om kommunikasjon i menypunktet til venstre.
     
  • Kreftrisiko
    Personer med AT har en økt risiko for utvikling av kreft. Dette gjelder først og fremst leukomier og lymfomer, som er kreftformer med relativ god prognose. Cirka 20 % av personer med AT utvikler kreft i løpet av livet.
    Les mer om økt kreftrisiko i menypunktet til venstre.
     
  • Redusert allmenntilstand
    Personer med AT har perioder hvor det å være sliten oppleves som et problem.
     
  • Forsinket vekst og pubertetsutvikling
    Forsinket vekst og pubertetsutvikling er vanlig uten at vi kjenner årsaken til det. Dette kan være relatert til redusert ernæringsstatus, immunsvikt, lungesvikt eventuelt hormonforstyrrelser.
     
  • Hud og hår
    Ulike forandringer i hud og hår er beskrevet ved sykdommen. Huden kan vise tegn på tidlig aldring med lyse eller mørke flekker (pigmentforandringer). Vorter eller mollusker er vanlig å ha over lang tid og er en følge av immunsvikten. Barna kan få grå hår tidlig, håravfall og tynt hår er også vanlig.
     
  • Autoimmune fenomener
    Autoimmune fenomener som diabetes mellitus, alopeci og autoimmun erythropeni forekommer.
     
  • Andre nevrologiske symptomer enn de rent motoriske
    Personer med AT kan ha elementer av både sentral og perifer nevrologisk affeksjon. Dette kan for eksempel være følelsesforstyrrelser (parestesier) eller forstyrrelser i temperaturregulering slik at man får kalde hender og føtter.

Undersøkelser og diagnostikk
Det er viktig med en god anamnese og generell klinisk undersøkelse. Det må også gjøres en grundig barnenevrologisk undersøkelse og undersøkelse av øyelege.

Kliniske tegn/symptomer

  • Ustøheten, som i medisinsk terminologi benevnes som ataksi, er det som fører til mistanke om AT. Ataksien opptrer vanligvis fra 1 ½ års alder.
  • Telangiektasiene fremkommer senere, fra 3 - 4 års alder. Det er ikke alltid barnet har telangiektasier ved diagnosetidspunkt.
  • Sikling er også typisk ved AT.
  • Viktig å vite at bare noen få av barna med AT har økt infeksjonstendens sammenliknet med jevnaldrene. Subtile tegn på immunsvikt er vanligere slik som persisterende mollusker, vorter, candida cheilitt, og seborrhoisk eksem.
  • Grå hårstrå, hvite og brune flekker i huden (vitilligo og cafè au lait-flekker).
  • Vansker med øyebevegelser kan oppdages fra tre-fire års alder. Barnet får økende vansker med å flytte blikket raskt, med å følge objekter som beveger seg og med å fiksere blikket på ett punkt. Barnet har normal synsskarphet.

Supplerende undersøkelser

  • Blodprøver (alfaføtoprotein, immunglobulin kvantitering med subklasser og lymfocyttundersøkelse. Vanlig hematologi er oftest normal.)
  • Ved sterk klinisk mistanke tas blodprøve til mutasjonsanalyse. Familien henvises til genetisk utredning og veiledning.
  • Billeddiagnostikk i form av cerebral MR
  • Eventuelt mer spesielle undersøkelser:
    - Elektronisk registrering av øyebevegelser kan være et godt supplement
    - Ved tvilstilfeller kan det være aktuelt med nevrofysiologiske undersøkelser.

Laboratoriefunn

Forhøyet alfaføtoprotein i serum. Mengden alfaføtoprotein øker med økende alder ved AT (1). Alfaføtoproteinet dannes i leveren, men årsaken til den forhøyede alfaføtoprotein-verdien ved AT er fortsatt ukjent. Forhøyet alfaføtoprotein ved AT er vist å ikke være koblet til leverkreft. Ved ataksi bør alfaføtoprotein i serum måles. Det er en del av de andre typene ataksi-sykdommer som også har forhøyet alfaføtoprotein, slik som ataxia-oculomotorisk apraxi type 2 og ataksi forårsaket av medfødt defekt i transport av vitamin E (2).

Ved mistanke om AT bør en utvidet immunologisk utredning utføres. Typiske funn er få B- og T-lymfocytter. Vanlig er IgE mangel, IgA-mangel og/eller IgG2-mangel, forhøyet IgD og forhøyet IgM samt lav mengde pneumokokkantistoffer (3).

I tillegg til å understøtte AT-diagnosen, vil immunologiske funn danne grunnlag for individuelle råd i forhold til videre oppfølging og vaksinering. Pneumokokkvaksinering med Prevenar anbefales (4). Den som ikke har gjennomgått vannkopper vil få tilbud om vannkoppevaksinen. Tidligere ble det anbefalt intramuskulær injeksjon med spesifikt vannkoppeantistoff hver gang barnet var utsatt for vannkoppesmitte.

Viktigst er å unngå å overdramatisere konsekvensen av de immunologiske funn. Selv om de laboratoriemessige resultatene tyder på immunsvikt, er barna klinisk stort sett lite utsatt for infeksjoner. Kun et fåtall har behov for jevnlig tilførsel av antistoffer (5). Ingen av de norske med AT har hatt behov for antistofftilførsel.

Påvisning av mutasjon (genforandring) i begge ATM-genene bekrefter diagnosen helt sikkert (6). I de fleste tilfeller, men ikke alle tilfeller med AT, påvises mutasjoner i ATM-genet. For å få utført molekylærgenetisk undersøkelse henvises barnet og foreldrene til medisinsk genetisk avdeling. Blodprøve av barnet og begge foreldrene er vanligvis nødvendig for å kunne påvise genfeil i ATM-genet. Foreldrene skal få tilbud om genetisk veiledning i forbindelse med prøvetaking og prøvesvar i hht. Lov om Bioteknologi.

Individuelle råd
Individuelle råd gis på grunnlag av klinisk og laboratoriemessig utredning.

Generelle råd i forhold til undersøkelser og diagnostikk

1. Diagnostisering
I forbindelse med diagnostiseringen og utgivelse av prøvesvar anbefales det at barnet henvises til genetiker, barnelege/barnenevrolog, øyelege og klinisk immunolog som kjenner til og følger opp andre personer med AT. Det er viktig for familien å raskt få avklart om AT-diagnosen er aktuell og sannsynlig, også før endelig svar på de molekylærgenetiske undersøkelsene foreligger.

2. Diagnoseformidling
Diagnosen bør formidles av lege som har kunnskap om og helst erfaring med tilstanden. Diagnoseformidlingen gjøres i samarbeid med det lokale habiliteringsteam for å sikre en god oppfølging. Svaret må formidles personlig og ikke over telefon.

3. Kontakt med fagmiljø for videre medisinsk oppfølging
Det anbefales regelmessige kontroller for denne gruppen pasienter. Sykdommen er sjelden, pasientgruppen er liten og det foreligger mange medisinske utfordringer. Fordi personene med AT bor spredt over hele landet er det viktig med et sentralisert medisinsk tilbud. For å sikre barnet den nødvendige medisinske behandling og oppfølging må være et samarbeid mellom lokal spesialisthelsetjeneste med barnehabilitering og den sentraliserte medisinske oppfølgingen. Dette kan skje i lokal spesialisthelsetjeneste, habiliteringstjeneste i samarbeid med barneavdeling. Vurderinger i forkant av behandling og oppfølging av behandlingen bør skje i samarbeid med regionsykehus og egne hjemmerespiratorteam der det er mulig. Oppfølgingen bør være helhetlig

4. Kontakt med andre familier
Etter at diagnosen er satt, bør familien få tilbud om kontakt med andre familier med barn med AT. Frambu senter for sjeldne funksjonshemninger fungerer også som et viktig møtepunkt for familiene (9).

Prognose
Sykdomsforløp, alvorlighetsgrad og forventet livslengde kan variere mye fra person til person. Vi har til nå ingen metoder for å forutsi hvordan sykdommen vil forløpe hos den enkelte (7). Generelt vil forverringene ofte skje etappevis. Det innebærer at det kan være lange perioder uten forverring fulgt av korte perioder med tap av ferdigheter før man opplever stabile perioder igjen. Varierende dagsform er vanlig.

Behandling og andre tiltak
Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling av sykdommen. Likevel kan svært mange medisinske tiltak bidra til best mulig fungering og økt livskvalitet. Her følger en kort oversikt over anbefalt oppfølging:

  • Regelmessig tverrfaglig oppfølging i habiliteringstjenesten med samarbeid til det kommunale hjelpeapparat.
  • Fysisk aktivitet og fysioterapi: Det er viktig med tilrettelegging for lek og fysisk aktivitet. Tidlig kontakt med fysioterapeut og ergoterapeut anbefales.
  • Lungefunksjon må ha oppmerksomhet fra tidlig alder.
  • Riktig ernæring og væsketilførsel er svært viktig. Hos mange sikres det med en  liten matesonde direkte inn til magesekken (gastrostomi, PEG).
  • Oppfølging i forhold til immunsvikt bør tilrettelegges individuelt ut fra sykdomshistorie og klinisk immunologisk undersøkelse sammenholdt med laboratoriemessige immunologiske funn.
  • Det bør gjøres øyelegeundersøkelse i forhold til øyemotorikk og telangiektasier. Personer med diagnosen har vanligvis normal synsskarphet og normalt utseende øyebunn.
  • Vanlig oppfølging på helsestasjon. Les mer om vaksinasjoner her.
  • Unngå unødig bruk av ioniserende stråling (røntgen, CT).
  • Spesialpedagogisk hjelp for tilrettelegging av læresituasjoner i barnehage og skole er viktig. På grunn av øyemotoriske vansker bør det også etableres kontakt med synspedagog. Alle barna går i vanlig barnehage og skole, og vil trenge tilrettelegging og kontakt med kommunal Pedagogisk psykologisk tjeneste (PPT) allerede i barnehagen.
  • Individuell plan er et nødvendig redskap for å sikre best mulig koordinering av tiltak. I forbindelse med den individuelle planen kan det være nyttig å utarbeide en beredskapsplan for akuttsituasjoner. (Frambu har gitt ut brosjyren ”Vær beredt!”, som gir en kort innføring i arbeid med beredskapsplan for barn med en fremadskridende tilstand i barnehage og skole. Brosjyren kan leses og skrives ut fra www.frambu.no eller bestilles via telefon 64 85 60 00 eller e-post til info@frambu.no.)
  • Alle overganger må planlegges godt og i god tid.


 
Referanser

Artikler

  1. Smeby B. AtaxiATelangiectasia. Acta Paediatr Scand 1966; 55:239-43.
  2. Riise R, Ygge J, Lindman C et al. Ocular findings in Norwegian patients with ataxiATelangiectasia: a 5 year prospective cohort study. Acta Ophthalmol.Scand. 2007.
  3. Stray-Pedersen A, Børresen-Dale AL , Lindman CR, Burgers T, Abrahamsen TG Alpha fetoprotein is increasing with age in Ataxia Telangiectasia, Eur J Ped Neurology
  4. Stray-Pedersen A, Jonsson T, Heiberg A, Lindman CR, Widing E, Aaberge IS, Borresen-Dale AL, Abrahamsen TG. The impact of an early truncating founder ATM-mutation on immunoglobulins, specific antibodies and lymphocyte populations in ataxiATelangiectasia patients and their parents. Clin Exp Immunol. 2004 Jul;137(1):179-86.
  5. Stray-Pedersen A, Aaberge IS, Fruh A, Abrahamsen TG. Pneumococcal conjugate vaccine followed by pneumococcal polysaccharide vaccine; immunogenicity in patients with ataxiATelangiectasia. Clin Exp Immunol. 2005 Jun;140(3):507-16.
  6. Nowak-Wegrzyn A, Crawford TO, Winkelstein JA, Carson KA, Lederman HM.Immunodeficiency and infections in ataxiATelangiectasia. J Pediatr. 2004 Apr;144(4):505-11.
  7. Taylor AM, Byrd PJ. Molecular pathology of ataxia telangiectasia. J Clin Pathol. 2005 Oct;58(10):1009-15.




Aktuelle nettsteder


Teksten er skrevet av dr. med. Asbjørg Stray-Pedersen og er hentet fra en tverrfaglig artikkelsamling om AT (småskrift nr 44). 

Publisert: 18.08.2016