18 16

Nevrofibromatose type 1

Medisinsk beskrivelse

Nevrofibromatose (NF1) er en arvelig tilstand der godartede svulster har sitt opphav i celler som omgir nervecellene. Diagnosen kan gi mange ulike utslag og symptomer avhengig av hvor svulstene utvikler seg. Først og fremst ses symptomer i huden, nervesystemet, skjelettet og øynene. Symptomene kan øke med alderen, men det er vanskelig å forutsi hvordan dette vil bli for den enkelte. Uforutsigbarheten dette medfører kan oppleves som en påkjenning for mange.


Foto: Tre barn med nevrofibromatose type 1

Tilstanden ble beskrevet i 1882 av den tyske legen Friedrich Daniel von Recklinghausen, og ble derfor tidligere kalt von Recklinghausens sykdom. Den første artikkelen som beskrev i detalj de forskjellige utslagene av NF1 kom i 1956 (1).

Forekomst
NF 1 forekommer hos ca. 1 av 3000 fødte barn og opptrer like ofte hos gutter og jenter (2).

Arvelighet
NF 1 skyldes en forandring (mutasjon) i arveanlegget for NF1 på den lange armen av kromosom 17 (3, 4). NF1-genet styrer produksjonen av proteinet nevrofibromin, som har som oppgave å hindre ukontrollert vekst av vev. NF1-genet er relativt stort og mange forskjellige mutasjoner kan forekomme, noe som forklarer en del av variasjonene i sykdomsbildet. Hos ca 5 % av dem som har NF 1, mangler hele eller nesten hele NF1-genet. Disse har et mer alvorlig forløp med blant annet tidligere symptomdebut, større antall nevrofibromer og økt forekomst av kognitive vansker.

Hos halvparten av dem som har NF1, oppstår tilstanden som følge av en nyoppstått mutasjon i NF1-genet. I den andre halvparten har personene arvet tilstanden fra en av foreldrene. Arvegangen er autosomal dominant. Det betyr at barn av personen har 50 % risiko for å få sykdommen. Barn som har en forelder med NF1, men som ikke har arvet NF1 selv, kan ikke føre NF1 videre til sine barn igjen. Personer med NF1 og deres familier kan henvises til genetisk veiledning for å få mer informasjon om gjentagelsesrisiko eller ved andre spørsmål om genetikken.




Les mer om gener, mutasjon og autosomal arvegang her
Les mer om genetisk veiledning her

Symptomer, komplikasjoner og forløp
NF 1 kjennetegnes av særlig stor variasjon i uttrykksform og alvorlighetsgrad, selv innen samme familie (5). Dette betyr at en som har alvorlige utslag av tilstanden kan få et barn med mildere utslag og omvendt. Alle personer med mutasjoner i NF1-genet viser symptomer innen 20-års alder (6). Mange av symptomene øker med alderen, men det individuelle forløpet er uforutsigbart. Denne uforutsigbarheten kan oppleves som en stor påkjenning med hensyn til fremtidsutsiktene.  

NF 1 kan gi utslag i forskjellige organsystemer, men først og fremst i huden, nervesystemet, øynene og skjelettet.

Generelt er det en viss overhyppighet av alle typer kreft blant personer med NF1 (7). Dette gjelder for eksempel særlig en svulsttype, på engelsk malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST, les mer om dette under). Det forekommer også visse svulster i hjernen (lavgradige gliomer) hos ca 3 % av de som har diagnosen NF1 (8). Det er ikke utarbeidet nasjonale retningslinjer med tanke på oppfølging av den noe økte kreftforekomsten.

Nyere forskning viser at kvinner med NF1 har økt risiko for å utvikle brystkreft og at flere yngre kvinner med diagnosen får brystkreft enn ellers i befolkningen (37,38). Det er derfor viktig at alle voksne kvinner med NF1 gjennomfører regelmessig, systematisk selvundersøkelse av brystene allerede fra de er i 20-årene. Dersom det er tvil om hvordan dette utføres, eller om det oppdages forandringer i brystene, kontakt fastlegen. Norsk gruppe for arvelig kreft (NSHG-Oslo 2017) har på grunnlag av denne nye kunnskap og erkjennelse foreslått følgende oppfølging/kontroll for kvinner med NF1: Årlig mammografi fra 30 år, fra 50 år vanlig mammografiscreening. Dette betyr at fastlegen må henvise kvinner med NF1 i aldersgruppen 30-50 år, til mammografiundersøkelse fra de fyller 30 år.

Symptomer fra huden

Café-au-lait-flekker
Café-au-lait-flekker (lysebrune, flate føflekker) er et klassisk, første tegn ved NF 1. De forekommer hos 99 % av alle med NF1 i løpet av det første leveåret (6). Hos enkelte kan de være til stede ved fødselen, hos andre kommer flekkene i løpet av de første årene. Hos barn før puberteten kan flekkene være små, men de skal være større enn 5 mm i diameter for å oppfylle diagnosekriteriene, se avsnittet om diagnostikk nedenfor. Etter puberteten skal føflekkene måle mer enn 15 mm i diameter for at NF1-diagnosen kan stilles.

Fregner
Det er også veldig vanlig med fregner i ikke-lysutsatte områder, som armhule og lyske. Hos barn kan de ses fra treårs alder, og de forekommer hos ca. 90 % av alle voksne med NF1 (9). Fregnene kan også forekomme over øyelokkene, rundt halsen og/eller under brystene. 

Fibromer
Det finnes forskjellige typer nevrofibromer (godartede svulster) som kan deles inn etter utseendet og området der de oppstår. Antall fibromer og hvor de forekommer er uforutsigbart, selv for personer innen samme familie.

Den klassiske typen fibromer ved NF1 kalles for dermale nevrofibromer. Dette er bløte, geleaktige utposninger som er fra noen millimeter opp til flere centimeter i diameter. Disse fibromene oppstår eller øker rundt puberteten og kan hos enkelte kvinner øke i antall og størrelse i forbindelse med graviditet og/eller overgangsalder. De kan finnes over hele kroppen. De kan klø eller oppleves som et kosmetisk problem, men gir sjelden smerter eller nevrologiske utfall. Disse fibromene utvikler seg aldri til ondartede svulster. Likevel kan de på grunn av antall, synlighet og/eller størrelse påvirke livskvaliteten til personer med NF1 (10).

Nodulære fibromer er en annen type fibromer som sitter dypere under huden og er fastere i konsistensen. Denne typen fibromer kan føre til at det oppstår smerter, svakhet og prikking i det området som den berørte nerven forsyner.

Pleksiforme nevrofibromer er bløte hevelser under huden eller i dypet, for eksempel utgående fra nerveflettingene i armhulen eller bekkenet, uten klare grenser til omliggende vev. De skiller seg fra de andre typene fibromer ved at de er medfødte, eller oppstår i yngre alder. De kan være symptomfrie, men også plagsomme dersom de ligger på spesielt trykkutsatte steder, for eksempel under foten. Denne typen fibromer er i utgangspunktet godartede, men kan utvikle seg til å bli ondartede. De kan vokse langs nervene og utvikle seg til ondartet svulst hos ca. 8-12 % av dem som har NF1 (11, 12). Den engelske betegnelsen på slike ondartede fibromer er malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST). Varselstegn er konstante smerter eller plutselig vekst i et pleksiformt nevrofibrom som ellers har vært stabilt, eller at det endrer seg fra å være mykt til å bli hardt (8). 

Glomus tumors
Det er nylig blitt kjent at glomus tumors er assosiert med NF1 hos voksne (32, 8). Dette er små, innkapslede svulster/venemisdannelser som ses som en rød utvekst eller blå knute, oftest under negler i fingertuppene eller i håndflaten. De er følsomme for kulde og ofte smertefulle, spesielt ved berøring. Behandlingen er kirurgisk fjerning. Det hender likevel de kommer tilbake. 

Symptomer fra nervesystemet

Kognitive problemer (forståelsesvansker) er svært vanlig og forekommer hos rundt 80 % av alle barn (13) og voksne med NF1 (14). Kognitive problemer kan få konsekvenser for læring, oppmerksomhet, hukommelse, forståelse og språk, planleggingsevne, tenkeevne og sanseoppfatning (persepsjon).
 
Lærevansker
Halvparten av dem som har NF1 har lærevansker (15). Hos barn inkluderer dette problemer med språkforståelse og koordinasjon av både fin- og grovmotorikk. Lese- og skrivevansker (dysleksi) og vansker med matematikk forekommer ofte. Nevropsykologiske utredninger viser likevel ingen spesiell NF1-profil (16). Les mer om lærevansker ved NF1 under områdene grunnskole og videregående skole.

Utviklingshemning
Få personer med NF1 har en utviklingshemning og da vanligvis i lett grad (17). I forhold til IQ, ligger flere enn vanlig under 100 og færre enn vanlig over 100 (16).  

Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)
Symptomer på ADHD, som manglende konsentrasjon, hyperaktivitet og impulsivitet, finnes hos mellom 40 % og 50 % av barn med NF 1(18). ADHD forekommer tre ganger hyppigere hos barn med NF1 enn hos deres friske søsken (19). Les mer om konsekvensene av å ha ADHD-symptomer og NF1 under avsnittene om psykososiale problemer, grunnskole og videregående skole.

Autismespekterforstyrrelser/-diagnoser (ASD)
Autisme er ingen enhetlig diagnose. Det er beskrevet et spekter som inneholder flere undergrupper, som barnautisme eller Aspergers syndrom. En del undersøkelser peker på økt forekomst av ASD hos personer med NF 1(20, 21).

Økt trettbarhet
Frambus erfaring er at økt trettbarhet er et klart fellestrekk i barne-, ungdoms- og voksenalder, men dette omtales i svært liten grad i den vitenskapelige litteraturen. Det er ikke klart hva som er årsaken til denne trettbarheten, som krever tilrettelegging i skole, utdanning, arbeidsliv, fritid og sosialt liv. Les mer om trettbarhet under avsnittet om fysioterapi nedenfor.

Epilepsi
Epilepsi forekommer hos noen få med NF1 (22). Dette kan gjelde alle typer epilepsi, fra kortvarige fjernhetsanfall til store anfall med kramper og bevisstløshet, men milde former er vanligst (8). Les mer om ulike typer av epilepsi hos Oslo Universitetssykehus. 
 
Annet
Hodepine (23), andre smerter (31) og nedstemthet forekommer oftere hos personer med NF 1. Hos opp til 80 % av dem som har NF 1, kan det i skolealder ved MR-undersøkelse av hjernen ses såkalte unidentified bright objects (UBO) (24). Deres betydning er ikke helt avklart, men de anses som godartede og krever ingen spesiell oppfølgning.

Symptomer fra øyet

Lisch-knuter
Lisch-knuter er små knuter, eller oftere små flekker, i øyets regnbuehinne og ses hos så mange som 15-20 % ved 6 års alder og hos 95 % av alle voksne med NF 1. Knutene påvirker ikke synsevnen og krever ingen oppfølgning. Lisch-knuter kan ofte ses med det blotte øyet, men kan bekreftes eller påvises ved undersøkelse med spaltelampe hos øyelege.

Opticusgliom
Opticusgliom er en spesiell svulst på synsnerven. Den oppstår hos ca. 15% av de som har NF1 (25, 26), men gir symptomer kun hos en tredjedel til halvparten av disse. Symptomgivende opticusgliom oppstår vanligvis før seksårsalder, de fleste diagnostiseres ved treårsalder (25, 26). Symptomer på et opticusgliom kan være utstående øye, nedsatt synsevne, synsfeltsinnskrenkning eller for tidlig pubertet, det vil si før åtte års alder. Det er viktig å huske at barn ofte ikke rapporterer dårlig syn. Det er derfor helt nødvendig med undersøkelse hos øyelege årlig frem til seksårsalder og etter det noe sjeldnere.

Symptomer fra skjelettet

Skoliose
Skoliose (skjev rygg) er den vanligste skjelettforandringen og forekommer hos 10 % av dem som har NF1 (15). Skoliose kan forekomme i kombinasjon med kyfose eller kyfoskoliose. Kyfose vil si en økt krumning av øverste del av ryggsøylen. Ulike grader av skoliose forekommer, men den alvorlige, fremadskridende formen viser seg tidlig i barnealder og kan gi nevrologiske og pustemessige komplikasjoner. 

Osteoporose
Benskjørhet (osteoporose) har vist seg å forekomme hyppig hos personer med NF1 (27). Benskjørhet øker risikoen for bruddskader.  

Annet
Det kan også forekomme falske ledd (pseudartrose), spesielt i underbenet. Les mer om dette under menypunktet om fysioterapi. Noen er relativt kortvokste. Stor hodeomkrets for alderen er vanlig fra spedbarnsalder og er ikke tegn på vannhode, selv om dette kan forekomme i sjeldne tilfelle. Kilebensvingen (et lite ben i tinningen) kan mangle på en side, men dette gir som regel ingen symptomer.

Symptomer fra andre organsystemer

Hjerte-/karsystemet
Det kan forekomme karmisdannelser (trange partier på nyrearterien) og forhøyet blodtrykk. Høyt blodtrykk kan også skyldes godartet svulst i binyremargen (feokromocytom), som finnes oftere hos personer med NF 1, eller nevrofibromer i karsystemet (28).

Mage-/tarmsystemet
Ulike symptomer som magesmerter, kvalme, oppkast og treg mage eller diaré kan forekomme hyppigere enn hos friske barn. Hos noen få kan dette forårsakes av svulster i tarmveggen.

Nyrer og urinveier
Wilms’ tumor (barnenyrekreft) er en sjelden kreftform, men ses noe oftere ved NF1 enn i befolkningen ellers. Symptomer er magesmerter, blod i urinen og nedsatt almenntilstand.

Lungene
Lungene og brystkassen kan bli påvirket på flere måter, blant annet ved ryggskjevhet i flere plan (kyfoskoliose) og ribbensforandringer. Videre kan det oppstå en NF1-assosiert lungevevssykdom som kjennetegnes ved hulrom i de øvre lungesegmentene og bindevevsdannelse i de nedre. Dette kan resultere i en emfysem- eller KOLS-liknende tilstand. Om dette eventuelt henger sammen med røyking, er ennå ikke avklart.

Annet
Mange barn med diagnosen stever med finmotorisk kontroll og motorisk planlegging (33). Dette nevnes som én mulig forklaring på den økte risikoen for brudd som er påvist for barn med NF1 (34).

En studie fant at barn med NF1 oftere enn andre barn gikk i søvne eller hadde mareritt (35). Søvnproblemer av ulikt slag er også vanligere hos voksne med NF1 enn hos andre voksne. Mange forhold kan bidra til dette, for eksempel smerter, kognitive vansker og livssituasjon (36).

Diagnostikk
NF 1 er en klinisk diagnose og stilles ved forekomst av minst to av følgende diagnostiske kriterier (29):

  1. Minst 6 café-au-lait-flekker før puberteten som er mer enn 5 mm i diameter eller minst 15 mm i diameter etter puberteten
  2. Minst to nevrofibromer, uavhengig av type, eller ett pleksiformt nevrofibrom
  3. Fregner i lysken eller armehulen
  4. Opticusgliom
  5. Lisch-knuter
  6. Skjelettforandringer, som falske ledd eller manglende kilebensvinge
  7. Førsteleddsslektning (foreldre eller barn) med NF 1

Disse kriterier har vært i bruk siden 1987 og vist seg godt egnet for å stille diagnosen hos voksne (30). Hos barn har kriteriene ikke vært like egnet, fordi symptomene utvikler seg over tid. 97 % av barna oppfyller likevel kriteriene ved åtte års alder og alle ved tjue års alder (6).

Å stille diagnosen kan i mange tilfeller være nokså enkelt, i andre kan det være nødvendig med samarbeid mellom ulike spesialister. For å følge opp de mange og forskjellige måtene NF1 kan opptre på, kan det være nødvendig med et samarbeid mellom forskjellige spesialister, som barnelege, hudlege, øyelege, røntgenlege, ortoped, nevrokirurg, genetiker, nevropsykolog med flere.

Genetisk testing utføres for å sikre diagnosen eller ved uvanlige sykdomsbilder.  En positiv genetisk test bekrefter diagnosen, men kan ikke si noe om alvorlighetsgrad eller prognose. Voksne med NF1 som planlegger å få barn kan henvises til genetisk veiledning.

Behandling
Det finns per i dag ingen årsaksrettet, medisinsk behandling for NF 1. Behandlingen rettes mot symptomene og eventuelle komplikasjoner og må tilpasses den enkelte. Det vil ofte være behov for en tverrfaglig oppfølging med flere involverte spesialister.

I tabellen under gir vi eksempler på ulike fagpersoner som kan være nødvendige i oppfølgningen:

Type fagperson Oppfølging som kan være aktuell
Fastlege Koordinatorfunksjon på det medisinske området.
Medisinsk kontroll én gang per år, herunder vekst (barn), glomus tumors (voksne) og blodtrykk.
Barnelege Helhetlig oppfølging av barnet
Ortoped Oppfølgning og eventuelt operasjon av skoliose eller falske ledd
Onkolog (kreftspesialist) Medisinsk behandling ved symptomgivende opticusgliom, som for eksempel cellegift og stråling, og ved MPNST
Nevrokirurg Operasjon ved symptomgivende opticusgliom eller andre svulster i nervesystemet
Plastisk kirurg Operasjon ved smertefulle eller skjemmende hudforandringer
Øyelege Årlig kontroll av barn i forhold til synsevne, synsfeltinnskrenkning og liknende
Nevrolog/psykiater ADHD-behandling
Genetiker Genetisk veiledning
Fysioterapeut Oppfølgning av grov- og finmotorikk fra tidlig barnealder
Nevropsykolog Kartlegging av kognitiv funksjon og eventuelle autismespektervansker
Psykolog Oppfølging av enkeltpersoner og familier
Spesialpedagog Oppfølgning lærevansker og tilrettelegging
Logoped Oppfølging av munnmotorikk og tale
Sosionom Råd og veiledning om tjenester og ytelser som kan avhjelpe praktiske utfordringer i dagliglivet

 
  

Det er ikke utviklet medikamenter med effekt på nevrofibromene, men forskning pågår.

Enkeltpersoner og familier med flere medlemmer med NF1 som har sammensatte medisinske, psykiske, sosiale og pedagogiske vansker og utfordringer bør få samordnede tiltak. Dette gjøres som oftest best ved at det oppnevnes en koordinator og utarbeides en individuell plan (IP). Les mer om koordinator og IP på Frambus temasider.


Overlege David Bergsaker om NF1:

De skjulte vanskene ved NF1:

 


Referanser

  1. Crowe FW, Schull WJ, Neel JV. A Clinical, Pathological and Genetic Study of Multiple Neurofibromatosis. Springfield, IL: Charles C Thomas. 1956.
  2. Friedman JM. Epidemiology of neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet. 1999;89(1):1-6.
  3. Viskochil D, Buchberg AN, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, et al. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofibromatosis type 1 locus. Cell. 1990;62:1887-92.
  4. Wallace MR, Marchuk DA, Anderson LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, et al. Type 1 neurofibromatosis gene; identification of a larger transcript disrupted in three NF1 patients. Science. 1990;24:181-6.
  5. Radtke HB, Sebold CD, Allison C, Haidle JL, Schneider G. Neurofibromatosis type 1 in genetic counseling practice: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2007;16(4):387-407.
  6. DeBella K, Szudek J, Friedman JM. Use of the National Institutes of Health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics. 2000;105:608-14.
  7. Duong TA, Sbidian E, Valeyrie-Allanore L, Vialette C, Ferkal S, Hadj-Rabia S, et al. Mortality associated with neurofibromatosis 1: a cohort study of 1895 patients in 1980-2006 in France. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:18.
  8. Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Gareth Evans D, et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2007;44(2):81-8.
  9. Huson SM, Harper PS, Compston DA. Von Recklinghausen neurofibromatosis: a clinical and population study in south-east Wales. Brain. 1988;111:1355-81.
  10. Page PZ, Page GP, Ecosse E, Korf BR, Leplege A, Wolkenstein P. Impact of neurofibromatosis 1 on Quality of Life: a cross-sectional study of 176 American cases. Am J Med Genet A. 2006;140:1893-8.
  11. Evans DG, Baser ME, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A. Malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2002;39:311-4.
  12. Friedman JM, Gutmann DH, Mac Collin M, Riccardi VM, editors. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History, and Pathogenesis. 3 ed. Baltimore, MD: The John Hopkins University Press; 1999.
  13. Gilboa Y, Rosenblum S, Fattal-Valevski A, Josman N. Application of the International Classification of Functioning, Disability and Health in children with neurifibromatosis type 1: a review. Dev Med Child Neurol. 2010;52(7):612-9.
  14. Zöller ME, Rembeck B, Bäckman L. Neuropsychological deficits in adults with neurofibromatosis type 1. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):225-32.
  15. Boyd KP, Korf BR, Theos A. Neurofibromatosis type 1. J Am Acad Dermatol. 2009;61(1):1-16.
  16. Levine TM, Materek A, Abel J, O'Donnell M, Cutting LE. Cognitive profile of neurofibromatosis type 1. Semin Pediatr Neurol. 2006;13:8-20.
  17. Samulesson B, Riccardi VM. Neurofibromatosis in Gothenburg, Sweden. II. Intelectual compromise. Neurofibromatosis. 1989;2(2):78-83.
  18. Hyman SL, Shores AE, North KN. Learning disabilities in children with neurofibromatosis type 1: subtypes, cognitive profile, and attention-deficit-hyperactivity disorder. Dev Med Child Neurol. 2006;48(12):973-7.
  19. Hyman SL, Shores A, North KN. The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type 1. Neurology. 2005;65(7):1037-44.
  20. Gillberg C. Subgroups in autism: are there behavioural phenotypes typical of underlying medical conditions? J Intellect Disabil Res. 1992;36(3):201-14.
  21. Mbarek O, Marouillat S, Martineau J, Barthelemy C, Müh JP, Andres C. Association study of the NF1 gene and autistic disorder. Am J Med Genet. 1999;88(6):729-32.
  22. North KN. Neurofibromatosis 1 in childhood. Semin Pediatr Neurol. 1998;5(4):231-42.
  23. DiMario FJJ, Langshur S. Headaches in patients with neurofibromatosis-1. J Child Neurol. 2000;15(4):235-8.
  24. North KN. Neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet. 2000;97:119-27.
  25. Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, Esterly MB. Optic gliomas in children with neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 1989;114:788-92.
  26. Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, Mets M. Natural history of optic pathway tumors in children with neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. J Pediatr. 1994;125:63-6.
  27. Schindeler A, Little DG. Recent insights into bone development, homeostasis, and repair in type 1 neurofibromatosis (NF 1). Bone. 2008;42(4):616-22.
  28. Williams CV, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatosis Type 1 Revisited. Pediatrics. 2009;123:124-33.
  29. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: neurofibromatosis. Bethesda M, USA, July 13-15, 1987. Neurofibromatosis. 1988;1(3):172-8.
  30. Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, Korf B, Marks J, Pyeritz RE, et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA. 1997;278:51-7.
  31. Créange et al: Neurological complications of neurofibromatosis type 1 in adulthood. Brain (1999), 122, 473–481.
  32. Stewart, D: Diagnosis, management, and complications of glomus tumors of the digits in neurofibromatosis type 1. J Med Genet. 2010 August; 47(8): 525–532.
  33. Krab LC, de Goede-Bolder A, Aarsen FK, Moll HA, de Zeeuw CI, Elgersma Y et. al. Motor Learning in  Children with Neurofibromatosis Type I. Cerebellum. 2011;10(1):14-21.
  34. Heervä E, Koffert A, Jokinen E, Kuorilehto T, Peltonen S, Aro HT, Peltonen J. A Controlled Register-Based Study of 460 Naurofibromatosis 1 Patients: Increased Fracture Risk in Children and Adults Over 41 Years of Age. Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No 11, 2012, pp 2333-2337. 
  35. Johnson H, Wiggs L, Stores G, Huson SM. Psychological disturbance and sleep disorders in children with neurofibromatosis type 1. Developmental Medicine and Child Neurology. 2005, Vol 47(4), pp 237-242.
  36. Leschzinger GD, Golding JF, Ferner RE. Sleep disturbance as part of the neurofibromatosis type 1 phenotype in adults. Americal Journal of Medical Genetics Part A, 2013, Vol 161(6), pp 1319-1322.
  37. Elina Uusitalo, Jussi Leppävirta, Anna Koffert, Sakari Suominen, Jussi Vahtera, Tero Vahlberg, Minna Pöyhönen, Juha Peltonen and Sirkku Peltonen “Incidence and Mortality of Neurofibromatosis: A Total Population Study in Finland. “Journal of Investigative Dermatology  2014

  38. Semingog OO, Goldacre MJ. “Age-spesifis risk of breastcancer in women with neurofibromatosis type 1.”Br.J Cancer 2015:1546-8

 Faglig oppdatert: 26.10.2017

Publisert: 09.02.2018