18 16

Prader-Willis syndrom

Rapport fra internasjonal konferanse 2010

Rapport fra den 7. internasjonale konferansen om PWS

Den 7. internasjonale konferansen om Prader-Willis syndrom ble avholdt i Taipei på Taiwan i slutten av mai og samlet over 250 deltagere fra 32 ulike land. Fra Norge deltok representanter fra tannhelsekompetansesenteret (TAKO), Landsforeningen for Prader-Willis syndrom og Frambu. Her oppsummerer vi noen av funnene som ble presentert under den vitenskaplige delen av konferansen.

Referatet fra konferansen er skrevet av Frambus representant på konferansen, klinisk ernæringsfysiolog Marianne Lindmark. 

Genetikk
Det er i hovedsak tre genetiske mekanismer som leder til PWS. Delesjon er tradisjonelt regnet som årsak hos 65-70 %, mens rundt 3-5 % har en imprintingsdefekt. Resten har en uniparential distomi (UPD). Studier lagt frem fra både Heinemann (USA) og Matsubara (Japan) indikerer imidlertid at denne fordelingen er på vei til å endre seg noe. Det ser ut til at det blant barna som er født de siste årene i vestlige land er en noe høyere andel av barn med PWS som har UPD. Forskerne tror dette har en sammenheng med økende gjennomsnittsalder for mor ved fødsel. Dette fenomenet sees i hele den vestlige verden.

Tidligere er det definert to underkategorien av delesjon ved PWS, delesjon type 1 og delesjon type 2. Delesjon type 1 omfatter fire ekstra gener sammenlignet med type 2. Begge typene har hatt samme bruddpunkt i den andre delen av delesjonen. Driscoll (USA) innledet med sitt innlegg til en diskusjon om det virkelig er to underkategorier og om det finnes noen signifikante forskjeller mellom kategoriene av delesjon eller ikke. Ulike studier har gitt ulike resultater og det er derfor behov for større studier for å kunne klargjøre om denne inndelingen virkelig representerer ulike undergrupper med spesifikke kliniske forskjeller.

Driscoll presentere også eksempler på personer med en større delesjon som strekker seg utover det bruddpunktet som var felles for de to overnevnte kategoriene. Selv om dette trolig forekommer hos få personer med syndromet, ble det lagt frem data om viktigheten av å identifisere disse personene, da de kan ha noe annerledes utvikling. Denne gruppen har også svært høy risiko for epilepsi. Slik epilepsi forblir ofte udiagnostisert, fordi den blir misoppfattet som små episoder hvor personen faller i søvn på dagtid, som er et vanlig og vel beskrevet fenomen ved PWS.

Tsai (USA) la frem noen interessante eksempler på personer med PWS kombinert med andre diagnoser (dobbel diagnose). Litteraturen beskriver for eksempel kombinasjon av PWS og Klinerfelters syndrom (47 XXY) eller andre kjønnskromosomforstyrrelser (47 XYY, 47 XXX). Med bakgrunn i dette hadde Tsai undersøkt rundt 70 personer med PWS i Colorado-området i USA for muligheten for genetisk dobbeldiagnose. Blant disse hadde hun identifisert til sammen tre personer med en slik dobbeltdiagnose. Hun fant en person med kombinasjonen PWS og Klinerfelters syndrom, en med PWS og velo-cardio-facialt syndrom og en med PWS og delesjon 8p23.1.

På bakgrunn av litteraturgjennomgang og egne funn, presenterte Tsai en hypotese om at personer med PWS som skyldes en UPD har økt risiko for andre genetiske tilstander som skyldes en feil i delingen av kromosomer som skjer når et foster utvikler kjønnsceller (meiose). Tsai mente videre at de som har PWS som følge av en delesjon kan ha økt risiko for andre genetiske syndromer forårsaket av delesjon i kromosomene. Det er imidlertid behov for mer forskning og økt fokus på forekomsten av dobbeltdiagnose ved PWS for å kunne avkrefte eller bekrefte overnevnte hypoteser. Det lille antallet som til nå er beskrevet med dobbelt diagnose kan også skyldes tilfeldigheter.

Endokrinologi
Tauber (Frankrike) ga en oversikt over kunnskapen om den endokrionoligske dysfunksjonen som sees ved PWS. Den mangelfulle og ufullstendige reguleringen av kroppens hormonnivåer som sees ved PWS tyder på en mangelfull regulering i hypotalamus i hjernen. Dette kan gi mangelfull regulering av sult og metthet, mangel på veksthormon, mangel på kjønnshormoner (hypogondaisme) og ocytocin-mangel, hvilket kan forklare overspisingsadferden.

Det er tidligere påvist at personer med PWS har en økt mengde av hormonet Ghrelin. Dette er også vist hos barn og forekommer før overspisingsadferden er utviklet. Den eksakte årsaken til de tidlige økte ghrelinnivåene er fortsatt ukjent. Medikamentell suppresjon av ghrelin har ikke vist påviselig reduksjon i appetitt og vekt.

Nyere studier av gherlin har avdekket at hormonet ikke bare påvirker matinntak, men også er involvert i tankeprosesser rundt mat og hjernens belønningsrespons i forbindelse med matinntak. Det foreligger derfor hypoteser om at det økte ghrelinnivå man ser hos personer med PWS kan være noe av årsaken til deres økte tankeaktivitet rundt mat og den økte positiv responsen i hjernen personer med PWS har av mat sammenlignet med andre. 

Nyere forskning har avdekket at det forekommer en mangelfull regulering av kroppens glukosemetabolisme. Barn med PWS er mer følsomme for insulin, men forekomst av metabolsk syndrom og diabetes er økende med økende alder og økende kroppsvekt.  Hyppigheten av metabolsk syndrom er trolig større enn tidligere antatt hos personer med PWS.

Det forskes nå på veksthormons innvirkning på de fysiologiske forandringene som sees i kroppens reguleringsmekanismer hos personer med PWS. Erfaring med veksthormonbehandling for personer med PWS viser så langt at dette er trygt, og det er rapportert færre bivirkninger ved veksthormon hos PWS enn andre diagnoser hvor behandling med veksthormon er vanlig, for eksempel kraniofaryngiom. De få dødsfallene som er rapportert, viser en opphopning av dødsfall i løpet av de første 6 månedene med behandling, og det anbefales derfor å starte med lave doser.  

Kliniske funn på overdosering av veksthormon er beskrevet hos noen få personer. Hos disse har man sett overvekst av kjeve og hakeparti og overvekst av hender. For å unngå dette, er det viktig å følge opp alle pasienter som mottar veksthormonbehandling og justere dosen ved behov.

Det har tidligere vært vanskelig å få oversikt over prevalensen av de ulike endokrinologiske dysfunksjonene som sees ved PWS. I Frankrike har man nylig utviklet en database hvor man kan legge inn data fra klinisk oppfølging for personer med sjeldne diagnoser. Dette har bidratt til å gi en bedre oversikt over det kliniske bildet for denne gruppen i Frankrike. Tauber presenterte data om 75 franskmenn med PWS fra databasen, som til nå i hovedsak består av barn under 18 år. Hos 80 % av disse ser man forekomst av veksthormonmangel. Hypogondaisme ble funnet hos halvparten og hypothyriodisme hos en fjerdedel. Glukoseintoleranse ble funnet hos 4 %. Blant personene med PWS som hadde gjennomgått endokrinologisk utredning fant man ingen med diabetes. Forekomsten av dette forventes å øke etter hvert som populasjonen blir eldre.

Høy forekomst av sentral adrenal insuffisient er tidligere beskrevet for personer med PWS, spesielt når de er utsatt for stress. Tabuer presenterte data fra forskere som  har sett en sammenheng mellom alvorlig grad av mangel på binyrehormoner og alvorlig sentralt regulert søvnapné. Lave morgennivåer av kortisol er funnet hos 11 % og nivåer i nedre del av normalområdet hos 38 % med PWS. Mer forskning på dette området er nødvendig for å se på forekomst og undersøke om personer med PWS har effekt av kortisolbehandling.

Spiseadferd hos personer med PWS, fra spiseproblemer til overspising
Frem til nå har man tradisjonelt delt spiseadferden til personer med PWS inn i to faser. Den første fasen består av spisevansker og mangelfull vektøkning og tilvekst. Denne fasen er fremtredende i nyfødtperioden, men avtar som regel i løpet av første leveår. I andre fase utvikler barn med PWS økt fokus på mat og en umettelig hunger etter å spise. Uten restriksjon i tilgang på mat kan dette resultere i betydelig overspising og overvekt. Denne fasen var tidligere oppgitt å starte i 1-6 års alder og varer livet ut.

Driscoll (USA) presenterte data fra en langsiktig oppfølging av ca 100 personer med PWS og deler utviklingen av spisemønster og matrelatert adferd inn i flere ernæringsfaser:

  • 0) Ved fødsel har barn med PWS mindre spontan bevegelse og kroppsvekten er typisk ca 15 % lavere enn hos friske søsken.
  • 1a) Denne fasen kjennetegnes av uttalt hypotoni og spisevansker. Den varer typisk fra fødsel og frem til rundt 9 måneders alder.
  • 1b) I denne fasen har barnet ingen problemer med å spise og vokser som forventet i henhold til vekt- og lengdekurver. Denne fasen varer i gjennomsnitt fra 9 mnd til 25 mnd.
  • 2a) Fra 2-4 års alder begynner barnets vekt å øke mer enn forventet uten at barnet spiser mer energi (kalorier) enn tidligere.
  • 2b) Barnets vekt øker mer enn forventet og barnet spiser en større mengde mat enn  energibehovet tilsier, men uttrykker fortsatt å bli mett. Barnet utvikler gradvis økt fokus mot mat. Denne fasen er angitt å vare fra 4-8 års alder, men variasjoner forekommer.
  • 3) Barnet har uten kontroll fra andre utviklet tydelige tegn på overspising og matrelatert adferd som et typisk for syndromet. De opplever sjelden å bli mette. Denne fasen inntrer for mange rundt 8 års alder og varer for de fleste livet ut. Hos noen starter denne fasen tidligere.  
  • 4) Ca 10 % utvikler i løpet av voksen alder en bedre regulert appetitt. Disse har ikke lenger like sterk driv til å spise og søke etter mat. Denne forandringen sees oftest fra 30 års alder og utover.

Man vet foreløpig ikke hva som er årsaken og de biologiske mekanismene som bidrar til utviklingen til de ulike fasene, men modellen gir likevel et bedre utgangspunkt for å kunne studere de ulike metabolske og hormonelle komponentene som styrer appetitt reguleringen og utviklingen av overvekt. 

Aldring
Frem til nå har det vært sparsomt med kunnskap om aldring hos personer med PWS. Sinnema (Nederland) presenterte data fra en studie hvor de har sett på ulike utfordringer hos voksne og eldre med PWS. De fant i sin populasjon større andel med UPD (43 % ) og lavere andel med delesjon (54 %). Jo eldre personene var, jo større var andelen med UPD.

I materialet fra Nederland så de tidlige tegn på demens hos noen fra 40 års alder. De presenterte også et tilfelle med en person med PWS på 54 år.

Hos voksne fant de urininkontinens hos 10 %. Dette har tidligere ikke vært omtalt i litteraturen og er kanskje et området som lett har blitt oversett frem til nå.

Swaab (Nederland) hadde etter anekdotiske rapporter om tidlig forekomst av demens hos personer med PWS sett på forandringer i hjernen hos tre personer med PWS på 49, 51 og 64 år. Undersøkelsene viste forandringer i hjernen som typisk sees ved tidlige stadier av Alzheimers sykdom. På bakgrunn av disse funnene og forekomsten av demens beskrevet av andre, er det behov for nærmere studier av mulige risikofaktorer for demens hos personer med PWS. Det bør også undersøkes om behandling med veksthormon i voksen alder kan ha beskyttende effekt mot utvikling av demens.

Internasjonale retningslinjer for oppfølging av personer med PWS
Fagpersoner fra ulike internasjonale fagmiljøer for PWS har de siste to årene jobbet med å utvikle felles retningslinjer for god omsorg og oppfølging for personer med PWS. Retningslinjene omhandler totalt 13 ulike tema og er basert på oppdatert vitenskaplig kunnskap på de aktuelle områdene kombinert med praktisk erfaring fra internasjonale fagpersoner som har jobbet med diagnosen over lang tid. Retningslinjene vil være tilgjengelige fra 1. september 2010 via den internasjonale brukerorganisasjonen for Prader-Willis syndrom, www.ipwso.org.
Publisert: 02.06.2010