Medisinsk beskrivelse - dystrofia myotonika type 2

Forkortes DM2 (proksymal myotonisk myopati, PROMM). Også kalt myotonic dystrophy. Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer.

Forekomst
Dystrofia myotonika er en arvelig muskelsykdom som først og fremst er karakterisert ved myotoni (forsinket avspenning av muskler etter sammentrekning) og muskelsvakhet. DM1 og DM2 er de hyppigst forekommende arvelige muskelsvinnsykdommen hos voksne. Forekomsten er i størrelsesorden 5:100 000 på verdensbasis, men varierer med ulike etniske grupper. Det finnes rapporter om relativt høy (10:100 000 eller mer) forekomst i enkelte nordiske land. Det finnes to undergrupper av sykdommen, DM1 og DM2 (også kalt proksymal myotonisk myopati, PROMM). Hvor stor andel av pasientene som har DM2 er ikke kartlagt. Det er ikke usannsynlig at sykdommen er underdiagnostisert fordi den forekommer med svært ulik alvorlighetsgrad og ulike manifestasjoner hos forskjellige personer.

Årsak
Årsaken til DM2 er en genfeil (mutasjon) i genet CNBP (også kalt ZNF9), som koder for cellulært nukleinsyre-bindende protein (også kalt zink finger protein 9). Denne mutasjonen innebærer en økning (ekspansjon) av antall tetranukleotid-repetisjoner i genet. Det kalles en tetranukleotidrepetisjon når fire av nukleotidene (basene) A, C, T eller G er gjentatt mange ganger etter hverandre i DNA (arvestoffet). I dette tilfellet er det C, C, T og G som er repetert etter hverandre (CCTG/CCTG/CCTG/CCTG/ CCTG/CCTG/CCTG osv). Hos friske personer er det vanligvis mellom 11 og 26 slike repetisjoner i CNBP. Hos personer med DM2 er antallet ekspandert, og det kan være fra 75 og opp til mange tusen repetisjoner. Ved DM2 kan det ikke sees noen tydelig sammenheng mellom antall repetisjoner og debutalder og/eller alvorlighetsgrad av sykdommen. Den genetiske forandringen påvirker ikke genproduktet direkte, siden den befinner seg i en del av genet som ikke koder for protein. Produksjonen av protein går alltid via RNA. Mutasjonen i CNBP kan påvirke proteinproduksjonen indirekte ved å endre RNA, som kan skade produktet ved påvirkning av en prosess som kalles genspleising.

Arvelighet
DM2 følger autosomal dominant arvegang. Det innebærer at et barn av en person med sykdom med 50 % sannsynlighet vil arve sykdommen. Alle med mutasjon vil ha symptomer på sykdommen når de har nådd en viss alder, forutsatt at de bli tilstrekkelig godt undersøkt. Det har lenge vært mistanke om at sykdommen kan forverres eller debutere tidligere fra generasjon til generasjon (antecipering), men dette er ikke dokumentert eller avklart. Anticipering skyldes i så fall ikke at mutasjonen ekspanderer, slik det er ved DM1. Det er ingen sikker sammenheng mellom antall CCTG-repetisjoner i CNBP og alvorlighetsgrad av muskelsykdommen, men antall repetisjoner kan øke med alderen.

Når en av foreldrene har en mutasjon er det 50 % sjanse for at også pasientens søsken får sykdommen. Dersom begge foreldrene har en mutasjon kan barna i noen tilfeller få to sykdomsfremkallende mutasjoner (være homozygote). Personer som er homozygote for forandringen i genet kan ha de samme symptomene som personer som bare har en sykdomsfremkallende mutasjon (er heterozygote).

I likhet med DM1 er DM2 en systemsykdom med mange mulige manifestasjoner. Det er ikke mulig å forutse hvilke manifestasjoner sykdommen vil få hos en gitt person selv om mutasjonen inkludert antall tetranukleotidrepetisjoner er kjent. Ved DM2 sees ingen spesiell nyfødtform for sykdommen slik som ved DM1. Sykdomsuttrykket avhenger ikke av om man arver mutasjonen fra mor eller far.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
DM2 forekommer i voksen alder med myotoni, muskelsvakhet (hovedsakelig i de kroppsnære (proksimale) muskler som bøyer nakke, albue og fingre, og bøye- og strekkemuskulatur i hoften) og muskelsmerter (i en forskningsstudie oppga mer enn 60 % av pasienter over 50 år at de hadde muskelsmerter (2)). Sykdommen debuterer vanligvis i 20-årene eller senere, men det sees aldersvariasjon i begge retninger. Mange får ikke diagnosen før de er i 40-årene. Ca. 20 % av pasientene har hjerterytmeforstyrrelser, som hos enkelte kan føre til besvimelse eller i verste fall akutte livstruende situasjoner. Utvikling av livstruende hjertemuskelsvikt er en tilstand som utvikler seg gradvis og har blitt rapportert hos mindre enn 10 % av DM2-pasienter over 50 år (2). Rundt halvparten utvikler grå stær i løpet av livet. Mange har problemer med tarmfunksjonen med forstoppelse og/eller diaré fordi den glatte muskulaturen i tarmene er påvirket av sykdommen. Omtrent en fjerdedel utvikler diabetes mellitus, og en del menn har et relativt lavt nivå av kjønnshormonet testosteron og eventuelt få sædceller i sædprøver. En del menn med DM2 får tidlig store viker (lite hår på siden over pannen). I tillegg sees ofte lavt nivå av gammaproteinfraksjonen ved elektroforese av proteiner i serum eller av gammaglobuliner (IgG og IgM) i blodet, men det er ikke rapportert at dette har vært forbundet med problemer med immunforsvaret.

I motsetning til DM1 er det ikke rapportert om medfødte misdannelser eller alvorlig sykdom hos nyfødte eller eldre barn på grunn av denne tilstanden. Det har heller ikke blitt rapportert om alvorlige komplikasjoner etter narkose ved DM2, men for sikkerhets skyld bør det likevel utvises forsiktighet ved narkose.

Til å begynne med er det nakkemuskulaturen og muskulaturen i fingrene som oftest er påvirket, sjelden ansiktsmuskulaturen. Når muskelsvakheten brer seg til hoftemuskulaturen vil mange få behov for rullestol. Svinn av muskulaturen skjer i noe mindre grad ved DM2 enn ved DM1. Myotonien gir sjelden alvorlige plager. Grå stær kan utvikle seg helt fra tenårene, men de fleste trenger ikke operasjon før etter 30-års alder. Hjerterytmeforstyrrelsene er ofte mindre alvorlige enn ved DM1, men alvorlige hjertekomplikasjoner er blitt rapportert. Myotoni kan forverre seg ved graviditet (2).

Det har vært rapportert om forandringer i hjernens hvite substans hos personer med DM2. Slike forandringer kan tenkes å kunne påvirke tankevirksomhet, atferd og personlighet. Ved DM2 er økt søvnbehov ikke like vanlig som ved DM1. DM2 er ikke forbundet med psykisk utviklingshemning.

Diagnostikk
Ved klinisk mistanke om DM2 bør både barn og voksne tilbys en grundig klinisk nevrologisk undersøkelse av en spesialist i nevrologi eller barnesykdommer. Undersøkelsen bør suppleres med funksjonsvurdering av fysioterapeut. Undersøkelse av hjertet med elektrokardiografi (EKG) og eventuelt andre metoder hører også med til utredningen. Forhøyet verdi av kreatinkinase (CK) i serum er et uspesifikt uttrykk for nedbrytning av muskulatur. Ved klinisk mistanke om DM2 kan mistanken forsterkes ved påvisning av forhøyede verdier av CK og gamma-glutamyltransferase (gamma-GT) i serum. Diagnosen kan bekreftes ved DNA-undersøkelse med bestemmelse av antall tetranukleotidrepetisjoner i genet CNBP.

Medisinsk oppfølging og tiltak
Pasientene med fremadskridende nevromuskulære lidelser som DM2 bør følges ved en spesialavdeling for å overvåke sykdomsutviklingen og tilpasse tiltak og behandlingsopplegg. Skandinavisk referanseprogram for dystrofia myotonika, som ble lansert våren 2007, beskriver retningslinjer for medisinsk og tverrfaglig oppfølging og behandling. For muskelsvakhet og -svinn finnes ingen effektiv behandling.
Med en gang diagnosen er stilt bør pasienten henvises til øyelege og til EKG-undersøkelse. Grå stær kan behandles ved kirurgi. EKG bør tas en gang i året dersom det ikke er behov for hyppigere kontroller. Noen steder gjøres 24-timers EKG selv om pasienten ikke har symptomer fra hjertet. Ved symptomer fra hjertet bør pasienten undersøkes av en hjertespesialist. Eventuelle hjerterytmeforstyrrelser og hjertesvikt behandles medikamentelt som hos andre.  Noen pasienter med hjerterytmeforstyrrelser kan behandles med pacemaker.

Det bør gjøres forskjellige analyser i blodprøve for å undersøke pasientens stoffskifte. Fastende blodsukker bør også bestemmes årlig. Menn som er plaget med tretthet og redusert seksuell energi kan få testet sitt testosteronnivå, gjerne med noen års mellomrom, for å få vurdert om de bør få behandling med dette hormonet.

Forstoppelse er et stort og oversett problem. Både inaktivitet som følger av funksjonshemningen og lammelse av tarmen kan bidra til problemet. Forstoppelse kan behandles med milde avførende midler. Noen pasienter med nevromuskulære sykdommer får blindtarmsstomi, som brukes til regelmessige tarmskyllinger. Det kan være viktig å trekke inn både ernæringsteam og mage-/tarmspesialist, gjerne på regionalt nivå. Les mer om ernæring her.

Ved kronisk lungesykdom må lungenes funksjon kontrolleres på sykehus. Tverrfaglige respirasjonsteam kan undervise pasient og pårørende om bruk av hjelpemidler og samarbeide med andre spesialister. C-pap (continuous positive airway pressure devices) og bi-pap (bi-level positive airway pressure devices) er hjelpemidler som lager luft med høyt trykk som kan åpne luftveiene og forhindre at de klapper sammen. Til dette brukes masker som må tilpasses individuelt. Ved mye slim i luftveiene kan pasienten få lungefysioterapi. Les mer om fysioterapi her. Luftfuktere brukes for å unngå uttørking av slimhinner og for å løsne slim. En hostemaskin kan hjelpe pasienten til å lage et kunstig host, slik at slim kommer opp fra luftveiene. Hvis pasienten er for svak til å trekke pusten tilstrekkelig brukes respirator.

Beroligende og muskelavslappende medikamenter kan påvirke åndedrettet og hjertefunksjonen til personer med DM2. Det er derfor økt risiko for komplikasjoner, og man skal være svært tilbakeholden med inngrep som krever full narkose. Det er hensiktsmessig å bære med seg et informasjonsskriv som opplyser om disse forholdene. Siden kolesterolsenkende medikamenter kan medføre muskelsvakhet eller smerter, bør slike brukes med forsiktighet (3).

Referanser

1. GENEReviews
    www.ncbi.nlm.nih.gov

2. Day JW, Ricker K, Jacobsen JF et al. Myotonic dystrophy type 2: Molecular, diagnostic
    and clincal sprectrum. Neurology 2003; 60: 657-664.

3. Gjerstad L, Skjeldal OH, Helseth E. Nevrologi og nevrokirurgi. Fra barn til voksen 2007 4.
    utgave Forlaget Vett & Viten as Nesbru Norge

4. Logigian EL, Ciafaloni E, Quinn LC et al. Severity, type, and distribution of myotonic
    discharges are different in type 1 and type 2 myotonic dystrophy. Muscle&Nerve 2006; 35:
    479-485.

5. National Society of Genetic Counselors. Position Statements. Prenatal and childhood
    testing for adult onset disorders. 16.12.2008 www.nsgc.org

6. Soini S, Ibarreta D, Anastasiadou V et al. The interface between assisted reproductive
    technologies and genetics: technical, social, ethical and legal issues. Eur J
    Hum Genet 2006; 14: 588-645.