Medisinsk beskrivelse - dystrofia myotonika type 1

Forkortes DM1. Også kalt myotonic dystrophy. Tilhører gruppen nevromuskulære sykdommer.

Forekomst
Dystrofia myotonika er den hyppigst forekommende arvelige muskelsvinnsykdommen hos voksne. Forekomsten er i størrelsesorden 5:100 000 på verdensbasis, men varierer med etnisk gruppe. Det finnes rapporter om relativt høy (10:100 000 eller mer) forekomst i enkelte nordiske land. Det finnes to undergrupper av sykdommen, DM1 og DM2 (også kalt proksymal myotonisk myopati, PROMM). Hvor stor andel av pasientene som har henholdsvis DM1 og DM2 er ikke kartlagt. Det er ikke usannsynlig at sykdommen er underdiagnostisert, da noen med sykdommen er lite påvirket av den og ulike tilleggsmanifestasjoner kan forekomme hos forskjellige personer.

Årsak
DM1 skyldes en forandring (mutasjon) i genet DMPK, som koder for produksjonen av et spesielt protein (enzym), dystrofia myotonika protein kinase (DMPK). Genforandringen er i dette tilfellet en økning av antall trinukleotidrepetisjoner i DNA (arvestoffet). Med trinukleotidrepetisjon menes at tre av de fire byggesteinene (nukleotidene, som forkortes A, C, G eller T) i DNA er gjentatt flere ganger etter hverandre. Ved DM1 er det C, T og G som gjentar seg (CTG/CTG/CTG/CTG/ CTG/CTG/CTG osv). Friske personer har vanligvis mellom 5 og 34 slike repetisjoner. Hos personer med DM1 er antallet økt (ekspandert) til et sted mellom 50 og flere tusen repetisjoner. Det er en sammenheng mellom antall repetisjoner og debutalder og/eller alvorlighetsgrad av sykdommen. På hvilken måte økt antall repetisjoner fører til sykdom er ikke klarlagt, men det blir antatt at denne forandringen fører til produksjon av et genprodukt som kan skade cellene i muskulatur og andre organer.

Arvelighet
DM1 følger autosomal dominant arvegang. Det innebærer at et barn av en person med sykdommen med 50 % sannsynlighet vil arve sykdommen. Alle som har arvet mutasjonen i DMPK vil få noen tegn til DM1. Debutalder og graden av sykdommen varierer med antall trinukleotidrepetisjoner. Nøyaktig hvilke symptomer en gitt person vil få kan man ikke forutsi selv om antall repetisjoner er kjent.

Antall trinukleotidrepetisjoner i DMPK kan øke fra generasjon til generasjon. Derfor kan også sykdommen forverres eller debutere tidligere fra generasjon til generasjon, noe som kalles antesipering. I noen tilfeller har pasientens foreldre vært friske. De kan likevel ha hatt en liten forandring, en såkalt premutasjon med mellom 35 og 49 repetisjoner, som har ekspandert i deres kjønnscelle eller i fosteranlegget i tiden rundt befruktningen. Eggceller kan overføre svært store forandringer i DMPK til neste generasjon. Sædceller kan ikke overføre de største forandringene. Derfor kan kvinner med DM1 få barn med den alvorligste formen av sykdommen (se nedenfor for nærmere beskrivelse). Når foreldre har fått ett barn med den alvorlige nyfødtformen er det ca. 40 % statistisk sannsynlighet for at nye barn også får denne formen (5).

Fastlegen eller sykehuslegen bør tilby alle personer med DM eller deres foreldre og/eller nære slektninger henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
Det mest karakteristiske symptomet ved DM1 er myotoni, som innebærer forsinket avspenning av muskler etter sammentrekning, slik som etter et håndtrykk eller etter at øynene har vært knepet igjen, og muskelsvakhet. DM har først og fremst vært sett på som en muskelsykdom med gradvis svinn av tverrstripet muskelvev (skjelettmuskulatur), men også glatt muskulatur (for eksempel i tarmen) og andre organer kan påvirkes av sykdommen. Man kan derfor kalle det en systemsykdom. Alle rapporterte sykdomsmanifestasjoner utgjør et vidt og kontinuerlig spekter som spenner fra mild til svært alvorlig sykdom. I dag skiller mange mellom tre undergrupper av DM1: Mild, klassisk og medfødt, men grunnlaget for og nytten av å inndele sykdommen i undergrupper kan diskuteres.

Mild DM1
Personer med mild grad av DM1 kan ha mild myotoni eller grå stær (katarakt) i linsen i øyet som eneste tegn på sykdommen. Symptomene kan være bagatellmessige og bli oppdaget tilfeldig eller i forbindelse med en familieutredning. Levealderen er ikke påvirket. Disse personene kan imidlertid overføre arveanlegget til sine barn, som kan få mer alvorlig sykdom.

Klassisk DM1
Ved klassisk DM1 kommer symptomene vanligvis til uttrykk i 10-20-års alder. Myotoni og muskelsvakhet er typisk, og merkes vanligvis først i hendene og ansiktsmuskulaturen. Svakhet i ansiktsmuskulaturen kan gjøre at ansiktet får et trett eller nedtrykt utseende. Myotonien kan forverres ved kulde. Muskelsmerter kan forkomme. Tidlig utvikling av store viker (lite hår på sidene over pannen) er også karakteristisk. Rytmeforstyrrelser i hjertet, grå stær (katarakt) i øyet, sukkersyke (diabetes mellitus) og relativt lavt nivå av det mannlige kjønnshormonet testosteron forekommer hyppig. Kroniske mageplager med diaré, eventuelt vekslende med forstoppelse og smerter, kan ha medført langvarige og omfattende utredninger uten at det har blitt erkjent at årsaken til plagene var DM1. Muskelsvekkelsen er fremadskridende. Omtrent halvparten av personer med klassisk DM1 vil ha behov for rullestol i 20-30-års alder. Levealder kan være forkortet på grunn av sykdommen, især ved hjerterytmeforstyrrelser eller uttalt hjertesvikt.

Det er rapportert om alle grader av kronisk tretthet og hukommelsesproblemer kombinert med søvnforstyrrelser med tendens til dagsøvn. I en del tilfeller forkommer lærevansker. Påfallende initiativløshet og manglende lyst til å snakke om symptomer og plager eller utveksle erfaringer er vanlig. Det er usikkert om dette er uttrykk for kroppslige forandringer eller om de oppstår som følge av de store påkjenningene som pasienten gjennomlever ved de mer alvorlige formene for sykdommen.

Selv om tegn til svekket muskulatur ofte ikke merkes før etter 10-års alder har tilgjengeligheten av DNA-diagnostikk ført til at diagnosen kan stilles tidligere. En del barn har svak motorikk i småbarnsalder med lett forsinket gangutvikling, tendens til å snuble og falle og vansker med å løpe. De færreste barn har behov for rullestol. Mange har myotoni og utydelig tale. Forsinket språkutvikling, talevansker og lærevansker forekommer ofte. De fleste som får diagnosen i barnealder er ikke psykisk utviklingshemmet, men det har vært rapportert om tilfeller der utviklingshemning lenge var det eneste symptomet. Det er vanlig med kronisk tretthet og langsomhet, og de fleste har tydelig slapphet i ansiktsmuskulaturen. Mage- og tarmplager med svelgvansker, magesmerter, forstoppelse og diaré er ikke uvanlig. Også hjertearytmi er rapportert hos barn. Klassisk DM1 som starter i barnealder må ikke forveksles med den medfødte formen for DM1.

Medfødt DM1
Det finnes en alvorlig, medfødt (kongenitt) form av DM1 med medfødte misdannelser og høy risiko for tidlig død. Den medfødte typen skyldes større forandringer i samme gen som den voksne sykdomstypen. I nyfødtperioden sees uttalt slapphet i hele kroppen (generalisert hypotoni), og av og til klumpfot eller andre feilstillinger i leddene, som kan ha nedsatt bevegelighet på grunn av muskelkontrakturer. Barnet vil ofte ligge i froskestilling, ha en litt spesiell trekantet munn, og ansiktet kan virke slapt og mimikkfattig. Barnet kan være født med hoften ute av ledd (hofteluksasjon). Pustevansker og manglende sugeevne kan gi oksygenmangel (asfyksi) og ernæringssvikt. Umodne lunger og feilsvelging (aspirasjon) kan bidra til dette. Puste- og ernæringsvansker kan nødvendiggjøre intensivbehandling med respiratorstøtte.

Hvis barnet kommer seg gjennom nyfødtperioden vil muskelkraften som regel bedre seg opp mot skolealder, men de fleste har forsinket motorisk utvikling. De fleste (ca 75 %) med medfødt form har psykisk utviklingshemning som ser ut til å være til stede fra starten og er uforandret opp gjennom barndommen. Etter den forbigående forbedringen av barnets funksjon vil sykdommen igjen forverre seg slik som hos voksne. Hos barn som kommer gjennom nyfødtperioden er den gjennomsnittlige levealderen redusert, men ikke mye mer redusert enn hos personer med klassisk type.

Diagnostikk
Diagnostikk av DM baserer seg på en grundig klinisk nevrologisk undersøkelse av en spesialist i nevrologi eller barnesykdommer, familiehistorie og DNA-undersøkelse. I tillegg bør det gjøres funksjonsvurdering av fysioterapeut, øyeundersøkelse av øyelege og undersøkelse av hjertet med ekkokardiografi (EKG). Medfødt klumpfot kan av og til være det første tegnet på DM i en familie. Ved mistanke om den medfødte formen kan undersøkelse av moren bidra til å bekrefte diagnosen. Bare et fåtall av mødrene har ingen symptomer på sykdommen. En klinisk mistanke om DM1 kan forsterkes ved påvisning av forhøyede verdier av kreatinkinase (CK) og gamma-glutamyltransferase (gamma-GT) i serum. Forhøyet verdi av CK i serum er et uspesifikt uttrykk for nedbrytning av muskulatur. Undersøkelse av muskelbiopsi viser karakteristiske forandringer ved DM, men diagnosen bekreftes enklest ved DNA-undersøkelse med bestemmelse av antall trinukleotidrepetisjoner i genet DMPK.

Diagnostikk av friske personer kalles prediktive genetiske undersøkelser og forutsetter i henhold til bioteknologiloven genetisk veiledning før, under og etter undersøkelsen. I denne situasjonen vil det bli tatt blodprøve til DNA-undersøkelse etter den genetiske veiledningen dersom pasienten har bekreftet at hun/han ønsker dette. Prediktiv genetisk testing av barn (genetiske undersøkelser av friske barn) under 16 år er kun tillatt dersom det finnes effektiv forebygging eller behandling for tilstanden, noe som ikke er tilfelle ved DM. Prediktiv genetisk testing av barn blir frarådet i faglige anbefalinger fra flere land (6, 7). Også før genetisk prenatal diagnostikk (diagnostikk før fødselen ved genetisk fosterdiagnostikk eller preimplantasjonsdiagnostikk) gis genetisk veiledning.

Medisinsk oppfølging og tiltak
Pasientene med fremadskridende nevromuskulære lidelser som DM bør følges ved en spesialavdeling for å overvåke sykdomsutviklingen og tilpasse tiltak og behandlingsopplegg. Skandinavisk referanseprogram for dystrofia myotonika, som ble lansert våren 2007, beskriver retningslinjer for medisinsk og tverrfaglig oppfølging og behandling. For muskelsvakhet og -svinn finnes ingen effektiv behandling.
Med en gang diagnosen er stilt bør pasienten henvises til øyelege og til EKG-undersøkelse. Grå stær kan behandles ved kirurgi. EKG bør tas en gang i året dersom det ikke er behov for hyppigere kontroller. Noen steder gjøres 24-timers EKG selv om pasienten ikke har symptomer fra hjertet. Ved symptomer fra hjertet bør pasienten undersøkes av en hjertespesialist. Eventuelle hjerterytmeforstyrrelser og hjertesvikt behandles medikamentelt som hos andre.  Noen pasienter med hjerterytmeforstyrrelser kan behandles med pacemaker.

Det bør gjøres forskjellige analyser i blodprøve for å undersøke pasientens stoffskifte. Fastende blodsukker bør også bestemmes årlig. Menn som er plaget med tretthet og redusert seksuell energi kan få testet sitt testosteronnivå, gjerne med noen års mellomrom, for å få vurdert om de bør få behandling med dette hormonet.

Forstoppelse er et stort og oversett problem. Både inaktivitet som følger av funksjonshemningen og lammelse av tarmen kan bidra til problemet. Forstoppelse kan behandles med milde avførende midler. Noen pasienter med nevromuskulære sykdommer får blindtarmsstomi, som brukes til regelmessige tarmskyllinger. Det kan være viktig å trekke inn både ernæringsteam og mage-/tarmspesialist, gjerne på regionalt nivå. Les mer om ernæring her.

Ved kronisk lungesykdom må lungenes funksjon kontrolleres på sykehus. Tverrfaglige respirasjonsteam kan undervise pasient og pårørende om bruk av hjelpemidler og samarbeide med andre spesialister. C-pap (continuous positive airway pressure devices) og bi-pap (bi-level positive airway pressure devices) er hjelpemidler som lager luft med høyt trykk som kan åpne luftveiene og forhindre at de klapper sammen. Til dette brukes masker som må tilpasses individuelt. Ved mye slim i luftveiene kan pasienten få lungefysioterapi. Les mer om fysioterapi her. Luftfuktere brukes for å unngå uttørking av slimhinner og for å løsne slim. En hostemaskin kan hjelpe pasienten til å lage et kunstig host, slik at slim kommer opp fra luftveiene. Hvis pasienten er for svak til å trekke pusten tilstrekkelig brukes respirator.

Beroligende og muskelavslappende medikamenter kan påvirke åndedrettet og hjertefunksjonen til personer med DM1. Det er derfor økt risiko for komplikasjoner, og man skal være svært tilbakeholden med inngrep som krever full narkose. Det er hensiktsmessig å bære med seg et informasjonsskriv som opplyser om disse forholdene. Siden kolesterolsenkende medikamenter kan medføre muskelsvakhet eller smerter, bør slike brukes med forsiktighet (3).

Referanser

1. Cassidy SB, Allanson JE. Management of genetic syndromes. 2005 2ed Wiley Hoboken,
    NewJersey.

2. Echenne B, Rideau A, Roubertie A, Sébire G, Rivier F, Lemieux B. Myotonic dystrophy
    type I in childhood Long-term evolution in patients surviving the neonatal period Eur
    J of Paediatr Neurol 2008; 12: 210-223.

3. GENEReviews 16.12.2008  www.ncbi.nlm.nih.gov

4. Gjerstad L, Skjeldal OH, Helseth E. Nevrologi og nevrokirurgi. Fra barn til voksen 2007 4.
    utgave Forlaget Vett & Viten as Nesbru Norge.

5. Harper PS (2004) Practical Genetic Counseling 6th ed. Holder Arnold London

6. National Society of Genetic Counselors. Position Statements. Prenatal and childhood