Medisinsk beskrivelse

Forekomst
Nevronal ceroid lipofuscinose (NCL) er betegnelsen på den hyppigste av de arvelige, medfødte stoffskiftesykdommene som primært rammer sentralnervesystemet. Navnet henspeiler på de gulfargede fettforbindelsene ceroid og lipofuscin, som kan sees avleiret inne i cellene. Forekomsten er ca. 4 pr. 100 000 i hele befolkningen, og det tilkommer årlig 0,01-0,7 nye tilfeller pr. 10 000 nyfødte. Forekomsten varierer i ulike etniske grupper. NCL er spesielt hyppig i den finske befolkningen.

Man skiller vanligvis mellom fem forskjellige former av NCL; infantil nevronal ceroid lipofuscinose (INCL), seninfantil (late infantile) nevronal ceroid lipofuscinose (LINCL), juvenil nevronal ceroid lipofuscinose (JNCL), adult nevronal ceroid lipofuscinose (ANCL) og northern epilepsy (NE). JNCL er den hyppigst forekommende formen i Skandinavia og USA. Forekomsten her er 0,25 pr. 10 000 nyfødte, noe som tilsvarer ett til to nye tilfeller årlig i Norge. Voksenformen har svært sjelden blitt diagnostisert.

I likhet med Sandhoffs sykdom, Tay Sachs' sykdom, mukolipidose type IV, metakromatisk leukodystrofi (MLD), Krabbes sykdom, Niemann-Picks sykdom med flere hører NCL til en gruppe arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer som er forbundet med avleiring av spesielle fettforbindelser i cellene.

Alle de nevnte sykdommene er lysosomale avleiringssykdommer, som innebærer uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i cellens nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Hver for seg er de lysosomale avleiringssykdommene meget sjeldne, men samlet sett er de mindre sjeldne, da ca. 1,4 av 10 000 nyfødte (tilsvarende 7 til 8 nyfødte årlig i Norge) har en slik sykdom.

Årsak
Årsaken til NCL er arvelige genfeil (mutasjoner) som gir feil i produksjonen av bestemte proteiner (enzymer) som trengs for nedbrytningen av visse fett-proteinforbindelser i cellens nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Det er så langt identifisert seks forskjellige gener der en har funnet genfeil ved NCL. Disse kalles PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6 og CLN8. En person med sykdommen har to mutasjoner i ett av de seks genene (en mutasjon fra mor og en mutasjon fra far), men det er ikke nødvendigvis slik at mutasjoner i ett bestemt gen gir en bestemt undergruppe eller form av sykdommen. Sykdomsmekanismen er ikke helt avklart, men alle genfeilene fører til forstyrret produksjon av det proteinet som genet skulle styre produksjonen av. Noen former for NCL er forbundet med lagring av saposiner (SAP's) type A og D, andre med opphopning av underenheten til enzymet mitokondriell ATP-syntetase. Materialet som blir avleiret i lysosomene inkluderer både proteiner, fettstoffer, metallforbindelser, sukkerforbindelser og andre kjemiske forbindelser.

Ved JNCL utgjøres åtti % av alle identifiserte genfeil av en bestemt, kjent mutasjon av typen delesjon (bortfall av genetisk materiale) i genet CLN3. De fleste med JNCL har arvet en slik mutasjon fra både mor og far. Et mindretall av personer med JNCL har arvet en slik mutasjon fra den ene av foreldrene og en annen, sjeldnere mutasjon som kan være unik for familien (en privat mutasjon) fra den andre av foreldrene. To private mutasjoner kan også være mulig.

Arvelighet
Alle formene for NCL bortsett fra den voksne formen følger autosomal recessiv (vikende) arvegang (lenke). Voksenformen ANCL kan følge autosomal recessiv eller autosomal dominant arvegang (lenke).

Symptomer, komplikasjoner og forløp
Basert på debutalder og kliniske symptomer skiller man vanligvis mellom fem forskjellige former av NCL; infantil nevronal ceroid lipofuscinose (INCL), seninfantil (late infantile) nevronal ceroid lipofuscinose (LINCL), juvenil nevronal ceroid lipofuscinose (JNCL), adult nevronal ceroid lipofuscinose (ANCL) og northern epilepsy (NE). Noen av de fem formene kan igjen deles i undergrupper. Felles for alle formene er at de fører til motoriske vanskeligheter preget av balanse- og koordinsjonsforstyrrelser, ufrivillige muskelrykninger og epileptiske anfall, og tap av språklige og andre mentale ferdigheter. INCL, LINCL og JNCL er også karakterisert ved systap. NE er kjennetegnet ved fremadskridende epilepsi.

Barn med INCL har vanligvis ingen problemer ved fødselen, men får akutte symptomer en gang mellom 6 måneders og 2 års alder. De tidlige symptomene inkluderer forsinket utvikling, muskelrykninger og/eller epileptiske anfall, redusert vekst av hodet og spesielle forandringer på EEG. Blindhet og epilepsi er vanligvis til stede ved to års alder, etterfulgt av fremadskridende tap av mentale funksjoner.

Den seninfantile formen, LINCL, starter vanligvis mellom to og fire års alder.

JNCL ble første gang beskrevet av den norske legen Jens Christian Stengel fra Røros i 1826. Den engelske øyelegen Batten, de tyske legene Spielmeyer og Vogt og den svenske legen Sjögren avgrenset sykdommen fra andre tilstander med synstap og mental svikt hos barn. Denne sykdomsformen starter mellom fire og ti års alder. Gradvis tap av syn er det første symptomet. Barnet registrerer sjelden selv sitt synstap, men de voksne ser at barnet får vansker med å orientere seg i dårlig lys (mangler mørkesyn). Sentralsynet rammes først, og barnet vil da prøve å bruke det perifere synsfelt ved å snu hode og øyne litt til siden for det det ser på. I løpet av 1-2 år blir skarpsynet svekket til ”sterkt svaksynt”.

Barnets atferd kan preges av irritabilitet eller tilbaketrekking, kanskje delvis som uttrykk for frustrasjon. Parallelt med synstapet eller noe senere skjer en reduksjon av kognitive/mentale funksjoner. I nevropsykologiske tester rammes først hukommelsen for tallrekker, etter hvert andre sider av korttidshukommelsen, språket og problemløsningsevnen. Etter hvert får barnet tydelige lærevansker, og evnen til å oppfatte og huske tale og andre ferske hørselsinntrykk (auditiv korttidshukommelse) går tilbake. Taleevnen blir også redusert. Talen blir hakkete (stamming) og vanskelig å forstå (dysartri).

Psykiske vanskeligheter med atferdsavvik preget av irritabilitet, angst og depressive reaksjoner, av og til maskert som utagering og aggresjon, er vanlig i skolealderen og kan utgjøre det største problemet med sykdommen. Søvnproblemer viser seg ved innsovningsvansker eller nattlige uro og oppvåkning, eventuelt med mareritt. Vrangforestillinger og hallusinasjoner (psykotiske forstyrrelser) er ikke uvanlig. Synshallusinasjoner kan være skremmende og plagsomme. En synsrest kan bestå uforandret gjennom flere år. Uro, konsentrasjonsvansker og psykotiske episoder kan øke i perioder med stress, søvnforstyrrelser og dårlig kontrollert epilepsi.

Isolerte rykk i varierende deler av kroppen kalles myoklone rykk eller anfall og finnes ved de fleste former av NCL. Epilepsi i form av generaliserte store anfall (gran mal) med bevisstløshet, tilstivning og rykninger eller mer begrensede anfall (fokale eller partielle anfall) med varierende grader av bevissthetssløring rammer de fleste med JNCL før tenårene. Epilepsien kan være vanskelig å kontrollere med behandling.
Bevegelsesvansker (motoriske forstyrrelser) blir tydelige i tenårene og preges av stive (spastiske), dårlig koordinerte og uhensiktsmessige bevegelser (dystoni). Også balansen kan bli dårligere og gi ustøhet (ataksi). Selvstendig forflytning mistes, og ungdommen blir avhengig av rullestol. Bevegelsene kan minne om bevegelsene ved Parkinsons sykdom.

 I senere faser av sykdommen kan hjertearytmier og hjertesvikt vise seg som resultat av avleiringer i hjertemuskelen. Forandringene kan registreres med EKG og ultralydundersøkelser av hjertet. Det sees store individuelle variasjoner. Leveutsiktene varierer fra sen ungdomsalder til godt voksen alder.

ANCL kommer vanligvis til uttrykk ved 30 års alder. Pasientene har enten fremadskridende myoklon epilepsi eller atferdsavvik, og alle utvilkler demens, ustøhet og andre nevrologiske symptomer.

NE kommer til uttrykk ved to til ti års alder og er karakterisert ved tonisk-kloniske eller kompleks-partielle epilepsianfall, psykisk utviklingshemming og motorisk dysfunksjon.

Diagnostikk
Kombinasjonen av synstap, lære- og talevansker og resultater fra undersøkelser av en spesialist i øyesykdommer vil kunne fastslå diagnosen JNCL. Øyelegen vil kunne se forandringer i øyets netthinne. Undersøkelse av netthinnen med elektrisk registrering av respons på lys (ERG) kan være en ytterligere støtte til riktig diagnose. Ødeleggelsen av netthinnen (som er en del av hjernen) vil medføre reduserte utslag og overføringen av signaler til hjernen som kan måles ved visuelle aktiveringspotensialer (VEP) som blir forsinket. Disse forandringer kan påvises allerede før sykdommen bryter ut.
Blodprøver kan vise blærer (vakuoler) i en del av de hvite blodlegemer (lymfocytter). Hvis et barn i aktuell alder har synstap og mer enn 10 % av lymfocyttene viser slike vakuoler, er diagnosen JNCL svært sannsynlig. I noen tilfeller har elektronmikroskopisk undersøkelse av celler eller vevsprøver fra blodprøve, hud eller slimhinner ført til diagnosen.  
Elektrisk undersøkelse av hjerneaktiviteten med EEG kan vise karakteristiske mønstre avhengig av stadium i sykdommen. MR-undersøkelse av store- og lillehjernen viser ikke vesentlige avvik ved JNCL før barnet er i tenårene, men lette forandringer i thalamus kan sees fra 11 års alder. Tilsvarende forandringer kan sees ved MR-spektroskopi (MRS). Også andre metoder for å undersøke hjernens stoffskifte eller blodgjennomstrømning har vist karakteristiske forandringer. Ingen av de bildediagnostiske undersøkelsene viser forandringer som er spesifikke for NCL.

Påvisning av de to genfeilene fra mor og far ved DNA-analyse kan fastslå diagnosen NCL med sikkerhet. Testing for den mest kjente mutasjonen i CLN3 ved JNCL gir raskt resultat, og kan utføres ved alle norske medisinsk genetiske laboratorier. Påvisning av sjeldnere mutasjoner, som kan være unike for familien det gjelder ("private mutasjoner"), er mer arbeidskrevende og kan ta lengre tid. De genetiske avdelingene vil kunne formidle diagnostikk andre steder. Dersom pasientens to mutasjoner blir identifisert, vil det være mulig å stille diagnosen eller eventuelt utelukke den hos fødte slektninger eller hos søsken før fødselen (genetisk prenatal diagnostikk) (lenke). For noen av formene for NCL (de som skyldes feil i genene PPT1 eller TPP1) kan genetisk diagnostikk og fosterdiagnostikk også gjøres ved enzymanalyse. Dette muliggjør prenatal diagnostikk også i familier der familiens mutasjoner ikke er identifisert. Genetiske undersøkelser av friske personer krever i henhold til bioteknologiloven genetisk veiledning før undersøkelsen. Genetiske undersøkelser av barn under 16 år er ikke tillatt dersom resultatet ikke vil ha en konsekvens for forebygging eller behandling av barnet.

Medisinsk oppfølging og behandling
Det finnes tross intens forskning fremdeles ingen helbredende (kurativ) behandling av NCL. Enkelte medisinske sentre med lang erfaring har prøvd ut såkalt antioksidantterapi og tilførsel av flerumettede lange fettsyrer, men uten at dette har hatt overbevisende effekt. Andre forsøk på helbredende behandling har vært genterapi (hos personer med mutasjoner i genet CNL2) og transplantasjon av stamceller fra benmarg, men så langt har disse forsøkene ikke ført frem.

Symptomatisk eller lindrende medikamentell og annen behandling kan rette seg mot epilepsi, søvnproblemer, ernæringsproblemer, gastroøsofageal refluks, luftveisinfeksjoner, sikling, hyperaktivitet og andre atferdsproblemer, depresjon, spastisitet, Parkinson-aktige symptomer, dystoni, smerter og psykiatriske plager.

Når det gjelder epilepsimedikamenter, er det rapportert at lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat og visse andre medikamenter har hatt god effekt hos mange pasienter med NCL (1). Forsiktighet må utvises ved bruk av epilepsimedikamenter som inneholder karbamazepin og fenytoin, da disse har vært rapportert å kunne øke anfallene hos en del pasienter. Videre er det rapportert om bivirkninger i form av søvnforstyrrelser eller økt slimsekresjon ved bruk av henholdsvis valproat og clonazepam (1, 2).

Psykologisk hjelp, psykososial støtte og etter hvert avlastning er helt avgjørende for familien. Spesialpedagogiske tiltak er sentrale for barnets tilpasning: Veiledning gis fra de nasjonale kompetansesentre som Tambartun og Huseby til de fylkesbaserte eller kommunale synspedagoger tilknyttet PP-tjenesten lokalt.

Sist medisinskfaglig oppdatert 14.01.10

Kilder

1. GeneReviews http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf

2. Aberg LE, Backman M, Kirveskari E, Santavuori P. Epilepsy and antiepileptic drug therapy in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis. Epilepsia. 2000 41: 1296-302.